（医学课件）骨代谢

1,骨代谢异常的生物化学诊断,2,骨组织是由骨细胞、骨纤维和骨基质组成。骨细胞由成骨细胞转化而来，成骨细胞的主要功能是生成骨组织的纤维和有机基质，破骨细胞的功能则是破坏并吸收分解的骨组织，两种细胞协调作用，共同维护骨的正常代谢。骨纤维由胶原纤维组成，I型胶原是骨和肌肉中唯一的胶原，是组成骨纤维的主要成分。骨基质的干重约50是无机物即骨矿物质，钙与磷含量最多，约99以上的钙和87以上的磷以羟磷灰石的形式构成骨盐，和胶原纤维结合在一起使骨组织具有特殊的硬度和韧性。,3,骨盐占骨干重的6570%，其主要成分为磷酸钙，占84%，其它还有CaCO3占10%，柠檬酸钙占2%，磷酸镁占1%，和Na2HPO4占2%等。骨盐约有60%以结晶的羟磷灰石形式存在，其余40%为无定形的CaHPO4。羟磷灰石Ca10(PO4)6(OH)2是微细的结晶，亦称骨晶(bonecrystal)。体液中其他离子如Ca2+、Mg2+、Na+、Cl-、HCO3-、F-，柠檬酸根等可吸附在羟磷灰石的晶格之间。骨晶性质稳定，不易解离，但在其表层进行离子交换的速度较快。,4,骨中镁离子占体内镁离子总量的50%，骨中钠离子也占体内钠离子总量的35%，而且大部分钠易于交换。所以骨骼不仅是身体的支持组织，也是贮存大量钙、磷、钠、镁的器官，在维持体液电解质浓度的稳定性上具有重要作用。此外，骨盐中的Ca2+还可与体液中的H+交换，当体液中H+增多(酸中毒)时，由于Ca2+-H+交换，可致骨盐溶解。,5,所以骨组织是体内钙的贮存库，与体内钙、磷代谢有密切的关系。甲状旁腺素、降钙素、活性维生素D、骨钙素、骨型碱性磷酸酶以及肝、肾、甲状腺等器官的功能活动共同配合协调成骨细胞与破骨细胞功能，同时血钙、磷的浓度变化又反馈性调节相应激素的分泌，进而影响骨的形成和溶解。由于骨代谢有关骨矿物质、激素、酶、胶原标志物等检测方法的灵敏度和特异性的提高，可以从不同侧面反映与骨代谢有关的疾病以及脏器的功能，为临床诊断、治疗提供可靠的依据。,6,第一节、骨矿物质代谢及调节钙、磷、镁在体内每天需要量在100mg以上，属机体的常量元素，是骨组织的主要无机元素。骨组织的细胞对血钙血磷和血镁调节起重要作用，如果体内这些无机元素调节失调，可患多种骨代谢疾病。,7,一、钙代谢（一）血钙与骨代谢1血钙血浆中的钙称为血钙，分为可扩散钙和不扩散钙两大类。不扩散钙是指与蛋白质（主要是白蛋白）结合的钙，约占血浆总钙的40，它们不通过毛细血管壁。可扩散钙占60，其中复合钙占15，即是与柠檬酸、重碳酸根等形成不解离的钙。离子钙，是发挥血钙生理作用的部分，占总钙的45，不扩散钙与离子钙之间可以互相转化。人体内钙的存在状态如下,羟磷灰石结晶骨盐不定形磷酸钙沉淀人体钙存在形式不扩散性钙蛋白质结合体液钙游离钙可扩散性钙难解离化合物乳酸钙柠檬酸钙,8,正常人血钙波动甚小，保持于2.25-2.75mmol/L（101mg/dl）。血液pH值对血钙浓度有显著影响，血浆中Ca2、蛋白结合钙和小分子结合钙之间呈动态平衡关系如下，HH蛋白结合钙Ca2小分子结合钙HCO3HCO3酸中毒时，游离Ca2浓度升高；碱中毒时，蛋白结合钙增多，游离Ca2浓度下降。因此，临床上碱中毒时，虽血浆总钙含量无改变，也常伴有抽搐现象，与低血钙有关。,9,人体内调节血钙和钙离子水平的三大器官是肠、骨和肾。许多调节钙代谢的激素也是通过这三大器官发挥作用的，血钙调节系统是一个互相联系、互相制约的整体。根据钙平衡的状况可以预测骨质丢失的速率，对骨质疏松症的治疗有一定参考价值。,10,2成骨作用与钙化骨的生长、修复或重建过程，称为成骨作用(osteogenesis)。成骨过程中，成骨细胞先合成胶原和蛋白多糖等细胞间质成分，形成“类骨质”(osteoid)，继后骨盐沉积于类骨质中，此过程称为钙化(calcification)。,11,3溶骨作用与脱钙骨在不断的新旧更替之中，骨的溶解和消失称为骨的吸收(boneresorption)或溶骨作用(osteolysis)。溶骨作用包括基质的水解和骨盐的溶解，又称为脱钙(decalcification)，主要由破骨细胞引起。,12,正常成人，成骨与溶骨作用维持动态平衡，骨骼发育生长时期，成骨作用大于溶骨作用。而老年人则骨的吸收明显大于骨的生成，骨质减少而易发生骨质疏松症(osteoporosis)。骨中约有1%的骨盐与血中的钙经常进行交换维持平衡，骨盐在骨中沉积或释放，直接影响血钙、血磷水平，因此血钙浓度与骨代谢密切相关。当血钙血磷浓度降低，若(CaP)100ngm1)。25(OH)D3降低见于维生素D缺乏性佝偻病、骨软化症、手足搐搦症、肾脏疾病、乳儿肝炎、骨肿瘤患者等。血清25(OH)D3有随季节变化的特点，夏秋季高于冬春季；有随年龄增高而后下降的趋势。,88,1，25(OH)2D3升高：妊娠期原发性甲状旁腺功能亢进VDDRII型高钙血症性类肉瘤1，25(OH)2D3降低见于尿毒症骨质疏松症甲状旁腺功能减退维生素D缺乏性佝偻病及VODRl型等测定1，25(OH)2D3的重要价值在于鉴别诊断。,89,在正常的内环境稳定的机制失调时导致1，25(OH)2D3生成过量或生成不足，会引起高钙血症或低钙血症。在甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退、甲状旁腺功能损害或衰竭都与1，25(OH)2D3减少及低钙血症有关。而在原发性甲状旁腺功能亢进甲状旁腺素分泌过剩使1，25(OH)2D3的生成增加并引起高钙血症。,90,三、与骨转换有关的生化检测与骨转换（boneconversion/turnover）有关的生化检测，可以反映骨形成和骨吸收的动态信息，能显示骨代谢的快速改变，其变化显著早于骨密度的改变，因而对骨质疏松和其他代谢性骨病的诊断具有重要意义。如原发性I型绝经后骨质疏松症多数表现为骨形成和骨吸收过程增高，称高转移型。而老年性骨质疏松症（II型）多数表现为骨形成和骨吸收的生化指标正常或降低，称低转换型。反映骨代谢的常用生化指标有骨形成标志物和骨吸收标志物二类。,91,（一）反映骨形成的生化指标反映骨形成的生化指标有总碱性磷酸酶骨源性碱性磷酸酶骨钙素和I型前胶原羧基/氨基端前肽（PICP/PINP）等,92,1血清总碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶血清总碱性磷酸酶(Totalalkalinephospharase，TALP)和骨碱性磷酸酶(Bonealklinephospharase，BALP)是最常用的评价骨形成和骨转换的指标。血清中TALP50%来源于骨即BALP，由成骨细胞分泌，半衰期为1-2天,另一半主要来源于肝脏，其它组织来源仅占很少部分，ALP基因定位于1号染色体上。BALP是骨形成的特异性标志物，骨质疏松患者的碱性磷酸酶减少极为少见，绝大多数是血清碱性磷酸酶活性增高。为了鉴别肝胆疾病和成骨细胞活性增高的骨病，需作碱性磷酸酶同工酶测定。,93,（1）测定方法：测定BALP的主要思路是采用物理、化学或生物学方法先识别或分离出BALP，再测定其碱性磷酸酶的活性。目前最好的方法是用免疫放射法(IRMA)测定BALP。测定同工酶的意义在于鉴别碱性磷酸酶的细胞来源，不仅在骨病早期诊断中有价值，而且对疗效的评价和预后的判断均具有重要价值。单纯测ALP既不敏感也不特异。测其同工酶如BALP是反映骨代谢较敏感和特异的指标，破骨或成骨占优势时均升高。,94,（2）临床应用：血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶增高见于：甲状腺功能亢进甲状旁腺功能亢进骨转移癌佝偻病软骨病骨折畸形性骨炎氟骨症高骨转换型的骨质疏松患者如绝经后的骨质疏松症（而老年骨质疏松症形成缓慢，ALP变化不显著）。,95,2骨钙素骨钙素（BoneGlaprotein,BGP或Osteocalcin，OC)，是骨中含量十分丰富的非胶原蛋白，其总量占骨组织中非胶原蛋白的1520，由成骨细胞合成和分泌的一种活性多肽，受1,25（OH）2D3调节，与羟基磷灰石有较强的亲和力，约50沉积于骨基质，其余50进入血循环，半衰期约5分钟。,96,骨钙素的主要生理功能是维持骨的正常矿化速率，抑制异常的羟基磷灰石结晶的形成，抑制软骨矿化速率。血中骨钙素是反映骨代谢状态的一个特异和灵敏的生化指标，监测血中骨钙素的浓度，不仅可以直接反映成骨细胞活性和骨形成情况，而且对观察药物治疗前后的动态变化有一定的参考价值，还可了解成骨细胞的状态，是骨更新的敏感指标。,97,（1）测定方法：测定BGP的方法主要为免疫标记法，如放射免疫法，双位免疫放射法，酶联免疫法，亲和素-生物素酶免疫测定法(BAEIA)，化学发光免疫分析法(CLIA)，免疫荧光分析法(FIA)等。目前应用最多的是RIA法和ELISA法。RIA法的灵敏度高，最低可测到2pgml水平，是目前临床上最常用的测定方法。由于是抗原和特异性抗体的免疫反应，因而测定的准确率高，而且能较快地分析大量的样品。,98,（2）临床应用：BGP是反映骨形成的指标。骨钙素升高见于：儿童生长期肾性骨营养不良畸形性骨炎甲状旁腺功能亢进甲状腺功能亢进骨折骨转移癌低磷血症肾功能不全等,99,老年性骨质疏松症可有轻度升高。高转换率的骨质疏松患者，绝经后骨质疏松BGP升高明显，雌激素治疗2-8周后BGP下降50%以上。骨钙素降低见于：甲状旁腺功能减退甲状腺功能减退肝病长期应用肾上腺皮质激素治疗等,100,3I型前胶原羧基/氨基端前肽I型前胶原羧基端前肽（C-terminalpropeptideoftype1procollagen,PICP）和I型前胶原氨基端前肽（N-terminalpropeptideoftype1procollagen,PINP）是I型前胶原在酶的作用下转变成有活性的I型胶原过程中，从胶原分子两端分解出的两个肽段，PICP和PINP以等摩尔浓度释入血中，故血清中PICP/PINP的水平是反映成骨细胞活动、骨形成以及I型胶原合成速率的特异指标，对多种骨疾病的实验室诊断有重要价值。,101,（1）测定方法：目前PINP和PICP测定方法主要采用RIA法和ELISA法。血清中的PINP以高分子量和低分子量两种形式存在，制备抗PINP1链的抗体建立的免疫标记法是测定PINP的主要方法。,102,（2）临床应用：一般血清I型胶原前肽浓度反映骨的形成，而末肽浓度则反映骨的吸收。血清PINP含量变化可反映骨形成的速率。由于PINP的清除对激素变化的敏感性较低，因而PINP作为骨形成的生化标志可能优于PICP。PINP与骨形成标志物骨型碱性磷酸酶和骨钙素水平呈高度正相关；PINP水平与PICP水平(RIA试剂盒测定)也呈明显正相关。,103,PICP增高见于：儿童发育期，正常儿童平均为正常成人的2倍。妊娠最后3个月。骨肿瘤和肿瘤的骨转移，特别是前列腺癌、乳腺癌，畸形性骨炎、酒精性肝炎、肺纤维化等。PICP降低见于：雌激素对骨代谢的影响可通过测定PICP的循环浓度进行评价，如绝经期后骨质疏松患者经雌激素治疗6个月后PICP可降低30，但其降低的机制尚不清楚。,104,（二）反映骨吸收的生化指标主要有：血抗酒石酸酸性磷酸酶尿羟脯氨酸尿羟赖氨酸糖甙尿中胶原吡啶交联I型胶原交联羧基/氨基末端肽等。,105,1血浆抗酒石酸酸性磷酸酶抗酒石酸酸性磷酸酶（Tartrateresistantacidphosphatase,TRAP）是反映破骨细胞活性和骨吸收状态的敏感指标。血浆抗酒石酸酸性磷酸酶主要存在于破骨细胞，而成骨细胞和骨细胞中含量甚少。当骨吸收时，TRAP由破骨细胞释放入血循环，所以血浆中TRAP水平被认为是骨吸收的一项生化指标。,106,（1）检测方法：TRAP在酸性环境中发挥作用，故血浆分离后应加酸性稳定剂，用肝素抗凝剂制备血浆，血