第二章第三节-抗精神失常药.ppt

第三节抗精神失常药,AntipsychoticDrugs,抗精神失常药分类,抗精神病药（本节）抗抑郁药（4节）抗躁狂症抗焦虑药,抗精神病药,抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药,药物特点,具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能,化学结构分类,1,吩噻嗪类2,噻吨类（硫杂蒽类）3,丁酰苯类4,二苯氮卓类5,其它类,本节主要授课内容,1.盐酸氯丙嗪2.氯氮平,盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride,结构和命名,N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamin,复习指示氢,-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯,三环类抗精神病药物,母环吩噻嗪的基本结构为两个苯环，联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物,三环类抗精神病药物,不在同一平面二个苯环沿N-S轴折叠形成平面角,发现,在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间,发现,研究构效关系发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域,精神病的治疗,1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪,合成分析,吩噻嗪的合成,合成路线,理化性质,1，还原性2,鉴别反应,还原性,有苯并噻嗪母环，易被氧化注射液在日光作用下引起变质，pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应,光化毒反应,用抗氧剂,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等,鉴别反应,a,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色,鉴别反应,b,与三氯化铁试液作用显稳定的红色c,苦味酸盐结晶（mp.175179）,体内代谢,在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种主要有硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,代谢过程,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,X-线衍射结构测定,Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠,2位的氯原子的作用,引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯则无抗精神病作用,大脑的多巴通道,Chlorpromazine类的构效关系,Chlorpromazine的衍生物,乙酰丙嗪,Chlorpromazine的衍生物,奋乃静氟奋乃静,Chlorpromazine的衍生物,三氟拉嗪哌泊塞嗪,Chlorpromazine的衍生物,美索达嗪,奋乃静（PerphenazinePerphenazine）,过非那嗪(chloro)phen(othiazinpropylpi)perazine(ethanol),作用,与Chlorpromazine作用相似强6-10倍,氟奋乃静的长效药物,利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变脂溶性，延长作用时间供肌注的长效药物适用于拒服药、以及需长期治疗的患者,氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯,药效两周,药效四周,氯普噻吨ChlorprothixeneChlorprothixene,泰尔登,结构特点,有双键存在几何异构体顺式（）和反式（）抗精神病作用顺式比反式强7倍,解释,顺式异构体与多巴胺分子部分重叠,作用,与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,结构改造泰尔登类似物,氟哌噻吨,珠氯噻醇,氯氮平Clozapine,氯扎平,结构特点,属二苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限,作用,广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出,构效关系,集中在2，5，8位的取代得到一系列常用药物,研究目标,分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,非经典的抗精神病药,利培酮奥氮平,主要内容,1、重点药物盐酸氯丙嗪2、其它抗精神病药物三环类非典型,第四节抗抑郁药,Antidepressants,抑郁症,抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。,抑郁症属精神病,表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,抗抑郁药分类,按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）其他类,盐酸丙咪嗪盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride,乙撑基替代吩噻嗪的硫,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride,发现,1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验-作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药,稳定性,本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解,代谢途径,在肝脏代谢生成活性代谢物去甲丙咪嗪Imipramine和Desipramine均可进入血脑屏障,代谢途径-2,作用,本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿,氟西汀,Fluoxetine百忧解,结构与化学名,3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-4-trifluoromethyl)phenoxybenzenepropanamine,立体结构和代谢,含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善