银杏总内酯及其片剂可行性报告

一. 项目简介1、【项目名称】：银杏总内酯片2、【中文名称】：银杏总内酯片3、【结构式、分子式和分子量】：4、【原研厂家】：5、【原研剂型及规格】：6、【注册分类】：五类新药7、【适应症】：活血化瘀，通经活络。用于瘀血阻络所致的缺血性中风病中经络，症见头晕目眩，口舌歪斜，言语蹇涩，肢体麻木，头痛、半身不遂。适用于急性期脑梗死和恢复期脑梗死见上述表现者。二. 立题依据1. 银杏总内酯简介原植物：银杏（Ginkgo biloba）是最古老的中生代植物，至今已有20亿年的历史，现仅存一科一属一种，素有裸子植物“活化石”之称。我国是银杏的原产地，也是主要的种植国，目前我国的银杏叶及白果资源占世界总量的70%以上。我国利用银杏的历史源远流长的，很早之前就将银杏用作中药，其种子、根、叶均可入药，如本草纲目中记载银杏“其性味甘苦而涩，入肺、肾二经，有定喘止咳、止带浊、缩小便之功效”，本草品汇精要中记载银杏叶“味甘苦、涩、性平，归肺经，能敛肺平喘、益心止痛、化湿止泄”。粗制剂：标准银杏叶提取物EGb 761是通过使用丙酮/水从干的绿色银杏叶中提取得到的混合物。该标准的提取物含有6%的银杏萜内酯（3.1%的银杏内酯，2.9%的白果内酯）和24%的黄酮。其中黄酮主要以黄酮苷的形式存在，是苷元山萘酚（kaempferol）、槲皮素（quercetin）、异鼠李素（ isorhamnetin）等在不同位置与葡萄糖或鼠李糖成苷的混合物。标准提取物EGb 761中还含有其它的成分，如原花色素和有机酸等。银杏叶提取物对中枢神经系统具有广泛的功效，广泛用于冠心病、脑血栓、哮喘和神经系统疾病的治疗。总内酯：银杏总内酯主要包括：银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C和白果内酯，这是一类仅在银杏中存在、具有特殊结构和显著药理活性的独一无二的天然产物，至今尚未发现存在于其他植物中。它们独特的药理作用和治疗价值已引起世界范围制药工业的极大兴趣。临床上用其来实现清除有害的氧化自由基，提高免疫功能，保护脑细胞免受缺血损伤。对预防和治疗脑血栓等脑血管疾病疗效独特。还应用于败血症休克、器官移植、脑动脉硬化、顽固性哮喘等疾病的治疗，对神经系统疾病（如老年痴呆、脑老化）有明显的治疗效果。除了具有治疗疾病的功能之外，银杏内酯还可作为健康人延缓动脉硬化、增强记忆力、抗衰老的不可多得的高档保健品、化妆品的珍贵原料。与传统的银杏叶提取物相比，银杏内酯的治疗作用更加专一，毒副成份更低，可制成多种剂型，使用剂量小，而且十分方便，其制剂和制成品的档次远远高于传统产物。银杏内酯的开发利用进一步提高了银杏的价值，开拓了新的途径和领域。2. 国内外银杏总内酯及其制剂的市场现状和竞争优势由于治疗缺血性中风的良好疗效，银杏制剂已成为临床治疗该病的主要药物之一。目前临床上银杏制剂约有10余种，其中国内已批准上市的银杏提取物注射液有三种：即国产化学药银杏达莫注射液，中成药舒血宁注射液，进口德国和台湾的银杏提取物注射液（商品名：金纳多）。目前银杏叶制剂整体年销售规模超过50亿元，其中注射剂总体销售规模在30亿元左右，并呈快速增长趋势。市场格局大致为金纳多约占20%、舒血宁约占50%、银杏达莫约占30%。现有银杏提取物注射剂型多为银杏提取物（EGB）制成，其主要成分为银杏黄酮（含量25%左右），银杏内酯类仅含6%左右，尚有70%左右的成分尚不明确。目前国内银杏内酯制剂主要为注射剂，如康缘药业生产的银杏内酯注射液由银杏内酯A、B等成分组成，原料银杏内酯A、B等内酯类成分占95%以上，而目前国内外上市的银杏制剂多数为黄酮成分，而且仅占30%多，相信银杏内酯制剂的上市必将以其成份清楚、作用明确、疗效显著、安全性好而逐步占有银杏制剂的市场份额，获得良好的市场效应。我国主要的银杏内酯注射剂生产企业如下：药品名称生产厂家银杏总内酯注射液山西泰盛制药有限公司注射用银杏内酯青海巴颜喀拉生物技术有限公司注射用银杏内酯海南星康药物研究所有限公司注射用银杏内酯海南友邦福康药物研究所有限公司注射用银杏内酯海南中化联合制药工业有限公司注射用银杏内酯江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂注射用银杏内酯四川省乐山市三民药物研究所注射用银杏内酯江苏康缘药业股份有限公司注射用银杏内酯四川乐山三民药物科技开发有限公司注射用银杏内酯海南中化联合制药工业有限公司注射用银杏内酯青海巴颜喀拉生物技术有限公司银杏内酯注射剂临床总结报告显示，银杏内脂注射液与金钠多注射液、舒血宁注射液比较，银杏内酯注射液在原料纯度、制剂中银杏内酯含量、作用机理研究深度几疗效等方面均优于竞争性产品，具体见下表： 品种比较项目银杏内酯注射液舒血宁注射液（金纳多与舒血宁成份相同）制剂所用原料银杏内酯银杏叶提取物原料成份组成含银杏内酯A、B大于95，成分组成明确。含银杏总黄酮约24%、银杏总内酯约6%，尚有70%的成分不明确。制剂成份组成注射液为每支（25mg/5ml）含银杏内酯A、B等成分为20.524.5mg注射液为每支（5ml）含银杏总黄酮4.2mg，银杏总内酯0.3mg作用机理研究银杏内酯为特异的血小析活化因子（PAF）抑制剂，可阻止PAF引起的血小板聚集。银杏内酯类成分化学结构独特、药理作用确切，作用机理明确。银杏黄酮具有扩血管作用，对血管紧张素转化酶具有一定的抑制作用。银杏黄酮类成分（槲皮素、山柰素等）广泛存在于植物界，其化学结构和药理作用无独特之处，作用机理不甚清楚。临床总有效率85.39%73.27%89.42%68.93%临床显效率48.05%24.75%52.88%34.95%3. 项目优势a. 本项目符合国家医药工业“十二五”发展规划中的中药产品和技术发展重点规划；b.银杏叶提取物类制剂疗效确切，市场需求量大，有着广阔市场基础。c. 与传统的银杏叶提取物相比，银杏内酯制剂成份清楚、作用明确、治疗作用更加专一、安全性好、可制成多种剂型、使用剂量小，其制剂和制成品的档次远远高于传统产物。银杏内酯的开发利用，对进一步提高银杏的价值开拓了新的途径和领域。d. 银杏内酯原料工艺和质量研究基础良好，已通过中试规模实验，银杏内酯有着良好的生物利用度，做成口服片剂与银杏内酯的注射制剂相比安全性更高和可行性。项目主持人长期从事银杏叶开发方面研究，是国内该领域的著名专家，有着突出的业绩，曾先后承担银杏叶粉针剂 国家科技部新药基金项目; 脱酸银杏叶提取物制备技术 已完成 国家中医药局基金项目 产业化基地山东昆嵛山制药有限公司（现为山东申威制药有限公司），国内最早的银杏叶提取物出口基地（1994） 1995年国家药物监督管理局科技进步三等奖一项;。舒血宁注射液工艺改造（山西泰盛制药有限公司）；银杏叶口服液 1992年获新药证书并批产（为有药品管理法以来最早的治疗用银杏叶制剂） 1995年沈阳市科技进步一等奖一项;持有相关专利多项；早期发表相关论文：1. 银杏叶针剂指纹图谱的研究 中草药 2002 33（3）:2162. 银杏内酯对小鼠和大鼠脑缺血的保护作用 中国药理学通报 2001 17(6):6673. 银杏叶制剂中黄酮甙的定量分析 沈阳药科大学学报 1997,(2):914. 银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定 中国药物化学杂志 1995, 5（4）：2585. 银杏内酯和银杏叶提取对大鼠纹状体和边缘系统多巴胺及代谢产物含量的影响 中草药 1995, (5):253 6. 银杏叶中金松双黄酮的核磁共振谱分析 沈阳药学院学报 1991, 8(2):124 7. 银杏叶中黄酮甙的研究 沈阳药科大学学报 1989（4）：284 8 银杏的化学和药理研究进展 沈阳药科大学学报 1988（2）：142 三. 知识产权状况项目负责人已获得题为“具有神经保护作用的银杏总内酯组合物” 发明专利授权（ZL200510046141.8），是国内总内酯第一个申请获批的专利。已批准的新药百裕银杏内酯注射液”（银杏叶的提取有效部位银杏总内酯（白果内酯、银杏内酯A、B、C）制成的、用于治疗脑卒中的现代中药注射液。,并于2011年10月获得SFDA颁发的新药证书及生产批件）涉嫌侵犯该专利。江苏康缘药业公司研制的“银杏二萜内酯原料及银杏二萜内酯葡胺注射液”于2012年顺利通过技术审评，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书及药品注册批件。四. 技术可行性分析(一) 项目负责人简介本项目负责人游松教授是沈阳药科大学的中青年学术带头人，生物制药系主任、博士生导师，曾赴日本东京大学药学部留学，有着二十多年天然药物的研究经验，特别是在银杏叶有效成分研究与开发方面有着二十年的工作积累，在基础研究和产业化开发两方面都有着突出的业绩。近年在国际国内相关学术刊物上发表论文数十篇，其中SCI收载论文20多篇，近年申报国家发明专利十余项，参与出版学术著作两部，曾多次出访过美国、日本、韩国和香港等地的著名大学和医药研发机构。主要相关业绩如下：获奖：1.“银杏叶口服液”（药准字）获得1995年沈阳市科技进步一等奖2.“标准银杏叶提取物”（出口产品） 获得1995年原国家药品管理局科技进步三等奖。申报专利：1. 一种治疗心脑血管疾病的提取物 申请号: 02109228.1 2. 脱酸银杏叶和脱酸银杏叶提取物及其制备方法 申请号：02109271.1 3. 芍药苷和芍药内酯苷的组合物及其制备方法 申请号：02133298.3 已授权4. .大豆异黄酮苷组合物制备方法及其应用 申请号：03111535.7 已授权5. 抱茎苦卖菜内酯及其衍生物组合物的制备及其应用 申请号：03133846.16. 具有升白作用的芍药苷及芍药内酯苷组合物 申请号：200510045840.07. 具有神经保护作用的银杏总内酯组合物 申请号：200510046141.8 已授权8. 一种利用微生物实现的内酯类化合物碳碳双键的还原反应 申请号：200510047190.39. 具有水通道蛋白调节作用的白果内酯及其衍生物在脑水肿治疗上的新用途 申请号：201010169448.810. 具有抗肿瘤活性的类莪术内酯衍生物及其制备方法 申请号 201010239725发表论文：与课题相关文章：1. Bilobalide inhibits the expression of aquaporin 1,4 and glial fibrillary acidic protein in rat brain tissue after permanent focal cerebral ischemia, Neural Regen. Res. 2011, 6, 2105-2111 (SCI)2. Influence of Terpene Lactons treatment on brain lipid peroxidation and antioxidant defense systems of rats after focal ischemia. Indian J Pharma Sci. 2002, 64(6): 573-8 (SCI)3. Ginkgolides protects the cultured rat cortical cells against metabolic, excitotoxic and oxidative insults. J Health Sci. 2004, 50(4): 348-55 (SCI)4. J Pharmacol Exp Ther. 2006,317(1):334-340 (SCI); 5. Behavioural Brain Research,2006,168:83-91 (SCI)6. 银杏叶针剂指纹图谱的研究 中草药 2002 33（3）:2167. 银杏叶制剂中黄酮甙的定量分析 沈阳药科大学学报 1997,(2):918. 银杏叶中银杏内酯的分离与结构测定 中国药物化学杂志 1995, 5（4）：2589. 银杏内酯和银杏叶提取对大鼠纹状体和边缘系统多巴胺及代谢产物含量的影响 中草药 1995, (5):253 10. 银杏叶中金松双黄酮的核磁共振谱分析 沈阳药学院学报 1991, 8(2)