人体生理解剖学期末综述：缓激肽研究进展

精品资料缓激肽应用的研究进展The Advance of the Use of Bradykinin朱文龙1（河南城建学院生物工程系,平顶山,091408158）摘要：摘要： 缓激肽(bradykinin, BK)属于激肽释放酶 - 激肽系统，它参与了机体众多的生物学过程，除了对机体心血管系统、凝血系统、纤溶系统和肾功能等正常生理过程的调节作用，它可以促进血管内皮细胞释放一氧化氮(NO)，发挥其内皮依赖的舒张血管作用1，在高血压、炎症、疼痛、血管生成、细胞增殖、凋亡和肿瘤发生等诸多的病理生理过程中也陆续发现有着不可替代的作用。本文对缓激肽这种重要物质做以综述，着重对缓激肽的生理及病理的调控功能做以介绍。关键词：缓激肽，激肽释放酶-激肽系统，调控，活性一、 缓激肽(BK)的生物学特性1.1缓激肽的结构缓激肽是直链9肽。为激肽的一种。其结构顺序为Arg、Pro、Pro、Gly、Phe、Ser、Pro、Phe、Arg 2 。属于激肽释放酶作用于激肽原所产生的一类局部激素。图1.缓激肽31.2缓激肽的分布缓激肽主要存在于组织中 ,血液中含量较少 ,由高分子量激肽原 (HMWK)在血浆激肽释放酶作用下形成 ,并以旁分泌和自分泌的方式发挥作用4,5。1.3缓激肽的代谢缓激肽是在激肽释放酶的作用下由激肽原生成的血管活性物质,而血浆激肽释放酶是由激肽释放酶原转化而来,激肽释放酶原激活物促使激肽释放酶原转化为血浆激肽释放酶。激肽释放酶的活性可受到3,4-二氯异香豆素(丝氨酸蛋白酶的抑制剂)和Pefabloc PK(选择性血浆激肽释放酶抑制剂)的影响,它们可通过抑制缓激肽的产生,从而抑制缓激肽的血管效应6。机体内激肽的灭活主要依赖于二种激肽酶,即激肽酶和激肽酶。激肽酶是羧肽酶,通过去除C2端氨基酸残基灭活激肽;激肽酶,即血管紧张素转化酶(ACE),是一种二肽基2羧肽酶,它除了催化血管紧张素生成血管紧张素以外,也可灭活激肽;此外,中性内肽酶(NEP)也参与了缓激肽的灭活。Phosphoramidon和Thiorphan是二种NEP抑制剂,它们通过抑制NEP使激肽的灭活减少,从而增加体内缓激肽的含量7;雷米普利和卡托普利是二种常用的ACE抑制剂,它们通过抑制ACE,遏制激肽的灭活,同样使体内缓激肽的含量增加。二、 缓激肽的受体缓激肽发挥生理作用是由其受体介导的。缓激肽受体分 B1和 B2受体两种亚型 ,它们都是G蛋白偶联受体。B1受体的特点是亲和力低 ,不易饱和。B1受体可能与慢痛及炎症的病理过程有关8。B1受体对去9位精氨酸缓激肽和赖氨酸-去精氨酸缓激肽敏感，在正常生理状态下除在中枢神经系统组成性表达以外几乎不表达，而在细菌脂多糖(内毒素)、白介素刺激、创伤、感染、炎症等多种致病因素作用下可快速、持续地表达9。B2 受体存在于许多组织中 ,它介导了缓激肽的大部分反应。B2受体具有高亲和力 ,在激动剂中缓激肽对 B2 受体的亲和力最高。缓激肽与 B2受体结合后 ,引发一系列的信号传递反应 ,包括 Ca2+内流 , G蛋白活化,以及一系列激酶激活的过程10。缓激肽的血浆半衰期很短 ,很快就被血浆和组织蛋白酶降解11。三、 缓激肽的功能而近来，BK 在细胞增殖、血管生成、凋亡以及肝再生过程中的作用也越来越倍受关注。3.1 促进血管生成在大多数情况下， BK具有促进血管生成的作用，但作用较弱。BK 可通过内皮细胞B1受体上调内源性碱性成纤维细胞生长因子(basic fi-broblast growth factor, bFGF)或B2受体上调内源性血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)，调节血管通透性，或通过B2受体刺激细胞增殖发挥促血管生成作用12。3.2 负性生长调节及促凋亡功能在某些情况下BK可发挥促凋亡及抑制细胞生长作用，BK 与肿瘤细胞表面B2受体结合后，胞质中Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)产生NO， 进一步激活鸟苷酸环化酶，产生高浓度的环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate, cGMP)， 而NO和cGMP均可介导负性生长调节作用。BK 还可激活PLC信号转导系统， 引起三磷酸肌醇(phosphatidyl inosi-tol 3-phosphate, IP3)及甘油二酯的生成， IP3可促使钙库的Ca2+释放到胞浆，而其代谢产物肌醇四磷酸则作用于细胞膜，引起细胞外Ca2+进入胞浆，最终引起细胞内Ca 2+浓度的过性增高并诱发细胞凋亡；另外，BK还可通过B2受体-NO途径抑制心肌成纤维细胞生长及胶原合成，或通过B1 受体-NO/cGMP 途径抑制血管平滑肌细胞增殖13。可以看出，BK 的促凋亡作用依赖于其下游的B1、B2受体的作用及Ca2+、活性氧类(reactive oxygen species, ROS)和NO等的产生，在不同的组织其作用途径也不尽相同。3.3 BK与肝再生的关系根据我们的研究提示， BK可能参与促进肝再生的启动和顺利进行。在肝再生早期BK 可通过B2受体促进细胞增殖14；外源性内毒素可导致肝再生过程中a-肿瘤坏死因子(tumor ne-crosis factor-a, TNF-a)水平升高， 及b-转化生长因子(transforming growth factor-b, TGF-b)介导的再生抑制，而通过阻断TNF-a和TGF-b表达或抑制PK活性可阻断内毒素的这种抑制作用。这一结果提示，PK 可能通过BK 激活TGF 参与再生终止。血管紧张肽转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)可降解BK， 用ACE 抑制剂赖诺普利对肝再生进行干预，发现抑制BK 的降解后可显著促进早期肝再生，处理组增生指数在12小时是对照的3倍，在1天、1天半、2天和3 天是对照的2 倍15，这一研究充分证明了BK 具有促进肝再生的作用。另据Sancho-Bru等的研究发现，BK 还可通过B 2 受体减缓慢性肝损伤模型大鼠的肝细胞破坏和纤维化，据此KKS 的激活可能成为慢性肝病的一种治疗方法16。3.4 BK对微循环的作用多数实验表明 ,缓激肽可加快毛细血管红细胞(RBC)流速 ,增大微动脉管径 ,降低微血管通透性 ,减少滚动、 粘附和移行的白细胞数量 ,增加机能毛细血管密度;另一些实验则发现 ,在特定的条件下 ,缓激肽可降低微循环灌注压、 增加微血管内皮细胞的通透性、 降低血流速度和诱发白细胞粘附于毛细血管后微静脉 ,提示缓激肽对微血管的作用具有双相性。Mackie等观察了微血管对不同浓度B2受体兴奋剂Cereport的反应,发现Cereport的剂量2反应曲线呈倒U形,它的有效剂量为0.010.05nmol/L,平台最大效应浓度为0.510nmol/L,而20nmol/L时则失去作用17。Yu等观察了不同浓度缓激肽对微血管管径的影响,同时观察了应用B1受体兴奋剂、B2受体拮抗剂、环氧化酶抑制剂和花生四烯酸代谢产物受体拮抗剂的反应,发现:若先用苯福林收缩肾脏入球小动脉,再给予10-1210-10Mol/L的缓激肽,可导致肾脏入球小动脉扩张,管径由9.01.0m增至14.32.0m(P0.003);而将缓激肽剂量增至10-9和10-8Mol/L则使局部血管收缩,管径降至10.81.4m和9.71.2m(P0.001);加用10-8Mol/L的B1受体激动剂De2sArg9BK将引起微血管的进一步收缩,管径由9.71.2m降至6.71.2m(P0.002);若应用Icatibant/HOE140(B2受体拮抗剂)和消炎痛,既可阻断原有的血管扩张,也可阻断原有的血管收缩。另外,在应用SQ29548(前列腺素H2血栓烷A2受体拮抗剂)的前提下,缓激肽在任何浓度均引起血管扩张18。这些实验提示缓激肽对微循环作用的双相性与循环的特定状态有关 ,可能与B1 受体和花生上烯酸代谢产物有关。组织纤溶酶原激活物(t-PA)与其抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)23的功能平衡是防止血栓形成的重要条件。不同浓度的BK刺激内皮细胞后 ,对PAI的释放没有明显的影响 ,而t-PA、NO的释放增加 ,并呈剂量依赖性。BK刺激人静脉内皮细胞株 ECV304 后,可能与细胞的BK2受体结合 ,造成 NO 增加 ,同时促使 t2PA 的分泌，减少血栓形成。243.5 改变血脑屏障（BBB）通透性中枢神经系统疾病 ,如脑肿瘤、 脑中风、 帕金森氏病的治疗仍然是个难题 ,关键在于血脑屏障(blood brain barrier,BBB)的存在限制了药物向脑组织的转运 ,从而降低了药物在脑组织的有效浓度 ,导致治疗的失败19。应用内源性血管活性物质缓激肽 (bradykinin, BK)来选择性开放血脑屏障20安全有效。Doctrow等证实缓激肽增加BBB通透性的效应是由B2受体介导的,其可能的机制是缓激肽与大脑毛细血管内皮细胞膜上的B2受体结合,引起细胞内 Ca2+水平升高,从而引发包括 NO和 cGMP在内的一系列的信号传递反应 ,使通透性增加21, 22。3.6 BK与压力感受器有关BK 对压力感受器反射作用的机制, 是值得探讨的问题。已知BK 除有直接的舒血管作用外, 还可间接地通过促进内源性前列环素和NO 释放而起作用。BK 可与内皮细胞膜B2受体结合, 通过Ca2+和IP3 使磷脂酶A2增加, 进而引起前列环素和NO 的产生23。Chen 等曾报道, 前列环素有易化压力感受器反射的作用24, 而Hi rooka 等则报道前列环素并不易化压力感受器反射25。武宇明等的实验证明BK 对颈动脉窦压力感受器的活动有明显的抑制作用。26五、总结与展望缓激肽是重要的血管活性物质 ,目前对它的一些基本作用机制已有较深刻的认识 ,但对某些结论还存在争议;在不同器官及相同器官的不同部位 ,其受体的分布不尽相同 ,由此产生的微血管效应可能存在明显差异; 于缓激肽的血浆半衰期很短 ,以及潜在的血管活性反应 ,虽然缓激肽对血脑屏障的选择性开放的实验在动物中取得了一定的进展 ,但是临床应用却受到了限制;它在不同疾病、 以及疾病的不同发展阶段中的作用尚需更深入的研究;它在肝脏再生中的作用尚有待进一步研究和证实。参考文献1 Vaughan DE. 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