MDS的诊疗研究进展

陈苏宁陈苏宁 教授教授 主任医师主任医师 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 江苏省杰出青年基金获得者 中华医学会血液学分会青年委员会副主任委员 实验诊断学组副组长 白血病淋巴瘤学组委员 中国病理生理学会实验血液学分会委员 承担项目：获美国白血病淋巴瘤协会（LLS）和国际华氏巨球蛋白血 症基金会（IWMF）科研资助，国家自然科学基金面上项目、863计划 子项目、973子项目和江苏省自然科学基金项目。 荣誉：江苏省科技进步奖一等奖、教育部科技进步奖一等奖、中华医 学科技奖二等奖（2015）、江苏医学科技奖一等奖等 MDS的诊疗研究进展的诊疗研究进展 陈陈 苏苏 宁宁 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所江苏省血液研究所 MDS的细胞和分子遗传学异常的细胞和分子遗传学异常 分子异常在MDS诊疗中的应用 MDS患者的核型分析患者的核型分析 核型分析是MDS诊断最核心的技术之一，40-60% 的MDS患者具有非随机的染色体异常 所有怀疑MDS的患者均应进行染色体核型检测， 通常需检测2025个骨髓细胞的中期分裂相 5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y为MDS患者最常见 细胞遗传学异常 FISH组套探针检测可提高MDS患者细胞遗传学异 常检出率，尤其适用于核型分析失败或核型复杂的 MDS患者 Haase D, Blood, 2007;110:4385-95 德奥协作组德奥协作组2124例例MDS患者常见异常核型统计患者常见异常核型统计 2080例例MDS常见核型异常常见核型异常 (JIH) 近年来，随着基因芯片、第二代基因测序等高通量技 术的广泛应用，在MDS患者中有越来越多的基因突变 被发现 包括：TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、 N-RAS/K-RAS、SF3B1等 这些分子异常的发现为MDS的诊断、分型和发病机制 研究提供了重要的分子标志 MDS的分子异常的分子异常 应用二代测序技术944例MDS患者进行了104种常 见突变基因的测序，89.5%可检出至少1种异常 Leukemia. 2014 Feb;28(2):241-7. Hematology 2015 MDS主要重现性基因突变分类 MDS的细胞和分子遗传学异常的细胞和分子遗传学异常 分子异常在分子异常在MDS诊疗中的应用诊疗中的应用 分子异常在MDS诊断诊断中的意义 分子异常在MDS分型中的意义 分子异常在MDS预后判断中的意义 目前MDS诊断的主要技术 形态学：主观性、经验性、非特异性 细胞遗传学：超过一半的患者为正常核型 分子异常是否能成为MDS诊断的依据？ 体细胞突变作为MDS诊断标志的缺陷 1. 未发现任何基因在大多数未发现任何基因在大多数MDS患者发生突变患者发生突变 2. 多数突变基因非多数突变基因非MDS特异性，也可见于其他血液特异性，也可见于其他血液 肿瘤，尤其是肿瘤，尤其是AML、MPN等髓系肿瘤等髓系肿瘤 3. 克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患 者无血液肿瘤证据者无血液肿瘤证据 2015 MDS NCCN Guideline V1; Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64. 体细胞突变作为MDS诊断标志的缺陷 1. 未发现任何基因在大多数未发现任何基因在大多数MDS患者发生突变患者发生突变 2. 多数突变基因非多数突变基因非MDS特异性，也可见于其他血液特异性，也可见于其他血液 肿瘤，尤其是肿瘤，尤其是AML、MPN等髓系肿瘤等髓系肿瘤 3. 克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患 者无血液肿瘤证据者无血液肿瘤证据 TCGA：AML N Engl J Med 2013 May 30 MPN突变突变 体细胞突变作为MDS诊断标志的缺陷 1. 未发现任何基因在大多数未发现任何基因在大多数MDS患者发生突变患者发生突变 2. 多数突变基因非多数突变基因非MDS特异性，也可见于其他血液特异性，也可见于其他血液 肿瘤，尤其是肿瘤，尤其是AML、MPN等髓系肿瘤等髓系肿瘤 3. 克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患克隆性造血在老年人群中有高发生率，大多数患 者无血液肿瘤证据者无血液肿瘤证据 克隆性造血在人群中的分布 2014年12月2个研究组同时在 N Engl J Med和Nat Med报道， 提出了克隆性造血（Clonal Hematopoiesis）在老年人群中的 高发生率 其中N Engl J Med发表的研究中对12380位受访者进行了外周 血细胞的全外显子组基因测序 结果显示随着年龄增长，以DNMT3A、ASXL1、TET2基因突 变为主要标志的克隆性造血的发生率显著上升，在65岁人群 中克隆性造血的发生率可达10%。 N Engl J Med. 2014 Dec 25;371(26):2477-87. Nat Med. 2014 Dec;20(12):1472-8. Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential CHIP David P. Steensma, Rafael Bejar, Blood. 2015;126(1):9-16) Blood 2015 Oct. 1 Epub ahead 439例IST治疗AA患者（NIH、Cleveland Clinic、日本） AA患者的克隆性造血比例： 47%，多为获得性；克隆性造血 发生率随着年龄增长而增加，不同年龄段突变特征不同 PIGA、BCOR和BCORL1突变患者对强化免疫抑制治疗反应 率高，OS和PFS更长；DNMT3A和ASXL1等突变患者预后差 N Engl J Med 2015 July 2;373:35-47. 体细胞性突变、克隆性造血与再障 分子异常在MDS诊断中的意义 分子异常在MDS分型分型中的意义 分子异常在MDS预后判断中的意义 MDS常见基因突变与亚型相关性 目前MDS分型的主要依据：形态 学、细胞遗传学、血细胞减少 分子异常是否能成为分型依据？ 目前已用于MDS分型的分子标志 Mediterr J Hematol Infect Dis. 2015; 7(1): e2015037. MDS 5q-的研究历史 Nature. 2015 Jul 9;523(7559):183-8. ASH 2015, Ab. 356. 德国亚琛工业大学 RPS14, CSNK1A1和miR-145均位于5q-综合征患者共同缺失区 域内，小鼠实验中均可单独导致5q-表型 在RPS14和CSNK1A1单倍体剂量不足小鼠模型来源的HSPC， 敲除miR-145表达 单独RPS14单倍体剂量不足模型主要表现为脾脏肿大和红系分 化障碍，三者联合单倍体剂量不足的模型导致进展性贫血 RPS14, CSNK1A1和miR-145联合单倍体剂量不足导致S100A8 蛋白表达异常升高，抑制红系造血 Cooperating Effect of Rps14, Csnk1a1 and miRNA145/miRNA146a Haploinsufficiency in the Activation of the Innate Immune System in Del(5q) 可能用于MDS分型的其他分子标志 Woll PS. EHA 2015 可能用于MDS分型的其他分子标志 Woll PS. EHA 2015 3q26重排AML/MDS与RAS-TRK突变相关（98%） Blood. 2015 Jan 1;125(1):133-9 可能用于MDS分型的其他分子标志 Woll PS. EHA 2015 新MDS分型的变化 Hematology 2015 MDS分型的其他变化-红白血病 Hematology 2015 WHO 2008分型标准对于骨髓红系前体细胞50%的患者，指 出非红系细胞中原始细胞20%，满足AML诊断 对于红系比例很高的患者，原始细胞比例只要很低（如5%） 就可以达到AML诊断标准 这一强制分类的结果导致部分红白血病患者预后、分子特征 与原发AML有较大差异 新的WHO分类指南将去除非红系细胞计算原始细胞比例的规 则，仅按照原始细胞占ANC的比例计算划入AML或MDS 如红系60%、原始细胞11%的患者，按WHO2008标准将划入 AML，而新的标准则分入MDS-EB2 分子异常在MDS诊断中的意义 分子异常在MDS分型中的意义 分子异常在MDS预后判断预后判断中的意义 1997年提出MDS国际预后评分系统（IPSS） 2005年基于世界卫生组织（WHO）分型标准（2001） 提出了WHO预后评分系统（WPSS） 2011年WPSS进行了修订,将是否红细胞输血依赖改为 是否有严重贫血（男性90 g/L，女性80 g/L） 2012年提出了IPSS-R MDS的预后积分系统的预后积分系统 Blood 1997;89:2079-88. JCO 2007;25:3503-10. Blood 2012;120:2454-65. MDS修订国际预后积分系统（修订国际预后积分系统（IPSS-R） 预后变量预后变量 积分积分 0 0.5 1 1.5 2 3 4 细胞遗传学a 极好 好 中等 差 极差 骨髓原始细胞（%） 2 210 血红蛋白（g/L） 100 80100 80 血小板计数 （109/L） 100 50100 1.5% 为阳性标准 12个基因提示生存缩短： ASXL1, CBL, EZH2, IDH2, NF1, NRAS, PTPN11, RUNX1, SRSF2, STAG2, TP53, U2AF1 仅有SF3B1提示生存期延长 Somatic Mutations in MDS Are Associated with Clinical Features and Predict Prognosis Independent of the IPSS-R: Analysis of Combined Datasets from the International Working Group for Prognosis in MDS-Molecular Committee 2173例MDS患者按照IRSS-R进行预后评价，与生存显著相关 TP53、CBL、EZH2、RUNX1、U2AF1、ASXL1和SRSF2在 IPSS-R分组的2173例患者中，具有独立于IRSS-R的预后判断 价值, 提示生存期缩短，SF3B1生存期延长 Bejar, et al. ASH 2015, Ab. 907. J Clin Oncol.2014; Aug 4 (Epub ahead) 复杂核型、P53突变、TET2突 变、DNMT3A突变对MDS患者 allo-HSCT预后的影响 Dana-Farber 接受allo-HSCT的 125例MDS患者，92%NGS检 出1个突变 最常见突变：ASXL1 (29%), TP53 (21%), DNMT3A (18%) 和RUNX1 (16%) 常见基因突变对MDS患者allo-HSCT的影响 Hamilton, et al. ASH 2015, Ab. 740. Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, 接受allo-HSCT的AML（64 例）和MDS患者（59例） NGS检测60个常见突变基因 中位年龄53岁（20-73岁） 88例 (72%) 有1个突变，常 见STAG2 (10.2%), TET2 (9.8%), ASXL1 (8.1%) 和 RUNX1 (8.1%) TET2提示不良预后 Prognostic Impact of Molecular Mutations in AML and MDS on Allo-HSCT Outcomes: Adverse Impact of TET2 Mutations IPSS-Rm：一种动态评估MDS预后的危险度评分系统 研究背景：IPSS-R仅预测MDS的自然病程或仅接受过一线 治疗的MDS患者的预后，不适用于接受多线治疗的患者 研究目的：建立一种包含分子学异常的危险度评分系统， 对病程任何时间点、未经治疗或接受过多线治疗的MDS患 者均能进行预后评估 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 607 危险度分组 极低危 低危 中危 高危 极高危 中位OS，月 35.5 31.8 19.1 17.9 6.9 总 生 存 率 (%) 时间(月) 总 生 存 率 (%) 时间(月) 危险度分组 低危 中危-1 中危-2 高危 中位OS，月 37.4 23.2 19.9 12.2 P2线治疗40%，3线治疗20%，HCT 14% IPSS-Rm的独立预后因素：年龄、IPSS-R、EZH2、SF3B1、TP53 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 607 IPSS-Rm在病程不同时间点对MDS患者预后的预测 危险度分组 低危 中危-1 中危-2 高危 中位OS，月 34.1 20.1 14.5 7.0 危险度分组 低危 中危-1 中危-2 高危 中位OS，月 16.4 13.2 5.4 3.4 总 生 存 率 (%) 时间(月) 总 生 存 率 (%) 时间(月) 样本样本1 样本样本2 对病程不同时间点53例MDS患者进行预后预测 取3个时间点：诊断时、治疗失败时、AML转化时；2个配 对样本 中位诊断至样本1时间：5.6(0-56)个月；中位诊断至样本2时 间：18.2(5-94.6)个月 2015 ASH Annual Meeting. Abstract 607 TP53 突变不会对突变不会对HMA治疗的疗效造成不良影响治疗的疗效造成不良影响 Catharina Mller-Thomas,et al,Haematologica 2014; 99:e180 100例患者总体中位生存为例患者总体中位生存为380天天, 其中其中p53（+）患者）患者 246天，天，p53（-）患者）患者410 天天 ，两者无统计学差异。，两者无统计学差异。 基因突变模型基因突变模型预测对预测对去甲基化药物的响应去甲基化药物的响应 美国Cleveland Clinic 168例接受HMA治疗MDS患者，其中122例4周期 Dana-Farber Cancer Institute2004-2009年接受allo- HSCT的125例MDS患者 NGS检测40个常见突变基因 中位年龄69岁（41-85），34%是女性，分成两组： “有响应者”（CR/PR/血液学改善，N=60）;“无 响应者”（N=62） Cleveland Clinic 小剂量HMAs治疗低、中危-1MDS 美国多中心研究：MDACC，Cleveland Clinic, Moffitt Cancer Center and Research Institute, Dana-Farber Cancer Institute, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Weill Cornell Medical College 2012年11月-2015年6月，N=88，IPSS低危或中危-1 AZA 75 mg/m2 IV/SC，或DAC 20 mg/m2 IV，每日1次，连 续3天，28天为一个周期 主要终点：OIR(总改善率)=CR + CRi + HI 次要终点：安全性、