[临床医学]妊娠与甲状腺疾病(1).ppt

妊娠与甲状腺疾病,青岛海慈医院内分泌科逄雯丽,病例,女性28岁妊娠3月血清总甲状腺激素TT34.23（1.22.9nmol/L）TT4205（58140nmol/L）血清游离甲状腺激素FT35.2（2.15.4nmol/L）FT421.6（9.025.3nmol/L）TSH0.25（0.55.0mIU/L）诊断？,妊娠与甲状腺疾病,妊娠属于人甲状腺应激/负荷试验碘缺乏或甲状腺储备能力减少时容易发生甲状腺功能减退症产前功能正常的桥本病容易发生产后甲状腺炎早期妊娠有1020%TPO/TgAb阳性而甲状腺功能正常孕早期TPO/TgAb阳性者16%在孕晚期TSH超过4.0mIU/L3350%TPO/TgAb阳性者发生产后甲状腺炎,通过胎盘的抗体及激素,妊娠期甲状腺变化,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加T3的代谢增加肾脏对碘清除率增加,妊娠期TBG对甲状腺激素水平的影响,甲状腺结合球蛋白（TBG）,自妊娠6周起，水平将逐渐，在妊中期达到高峰并维持至足月妊娠TBG可较孕前2-3倍该变化主要是由于胎盘合成较高水平的雌激素造成,HCG对妊娠期TH水平的影响,HCG对妊娠期TH水平的影响,HCG对孕妇甲状腺有直接刺激作用HCG在妊娠8-14周逐渐达到高峰并对垂体分泌TRH水平产生抑制作用。,甲状腺自身抗体阳性及低甲状腺功能对母胎的影响,甲状腺抗体阳性的影响,流产率（%）增加24倍TSH进行性增高FT4显著降低,单纯甲状腺自身抗体阳性的危害,TPO抗体阳性可能引起流产、早产等妊娠并发症风险后代认知功能障碍（可能由于自身免疫甲状腺炎储备功能降低所致轻微甲减所致）2013ATA甲减指南单纯甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH前半期妊娠每46周检测1次2632周至少检测1次如发现TSH超出特异性参考范围应给予L-T4治疗（B）干预治疗的随机对照研究甚少不推荐也不反对对单纯甲状腺自身抗体阳性者进行干预治疗（C）中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南2012,妊娠期甲减与母/胎/婴并发症,妊娠三期TSH特异参考范围,2011年ATA等多地推荐妊娠期TSH特异参考范围,如无本实验室的TSH参考范围推荐以下为妊娠各期范围第1期0.1-2.5mIU/L第2期0.2-3.0mIU/L第3期0.3-3.0mIU/L我国与众不同,2012年我国学者对妊娠期TSH特异参考范围意见,TSH上限显著高于2.5mIU/L测定试剂差异对TSH参考值影响较大地区碘摄入量对TSH参考值影响较大同地区的TSH参考值呈现上升趋势,妊娠期甲减与亚临床甲减诊断标准,临床甲减血清TSH妊娠期特异参考值上限（97.5th）血清FT4妊娠期特异参考值下限（2.5th）（A）亚临床甲减血清TSH妊娠期特异参考值上限（97.5th）血清FT4在妊娠期特异参考值范围内（2.5th-97.5th）（A）,低甲状腺素血症,定义低甲状腺素血症血清FT4水平低于特异参考值第10或第5百分位点，同时血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th-97.5th）（B）单纯低甲状腺素血症甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症（B）,中国2012指南推荐TSH及FT4参考范围,中国2012指南推荐,国内孕早期TSH参考标准高于ATA,母亲低甲状腺素血症对后代的影响,Pop等追踪研究（2003年）在妊娠12周时母体低T4血症【血清FT4降低TSH正常（0.15-2.0mIU/L）其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照组】,低T4血症与后代,荷兰前瞻性非随机研究母亲孕期孤立低甲状腺素血症FT4水平在5th-10th百分位线以下的后代3岁时不良预后增加1.5-2倍后续报告将研究儿童IQ值,鹿特丹研究妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系,18个月与30个月混合分析轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关重度低T4血症预示在两个时间点（18个月与30个月）出现语言表达迟滞的危险性更大校正混合因素后孕早期母体严重低T4血症预示后代30个月时非语言认知能力延迟风险增加结论妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言及非语言认知能力发育的决定因素,妊娠合并甲减的处理原则,血清TSH10mIU/L无论FT4是否降低均按照临床甲减处理（A）TSH治疗目标T1期0.1-2.5mIU/LT2期0.2-3.0mIU/LT3期0.3-3.0mIU/L一旦确定甲减立即开始治疗尽早达到上述标准（A）,妊娠合并甲减的处理原则,L-T4为首选替代治疗药物不给予三碘甲腺原氨酸（T3）或干甲状腺素片治疗（A）干甲状腺素片及T3、T4混合制剂达不到应有的胎盘通过水平；如应用前者在计划妊娠时转换为L-T4并检测TSH水平在理想范围（2013ATA甲减指南）已患临床甲减、计划妊娠妇女应将血清TSH控制到2.5mIU/L水平后怀孕（A）,妊娠期亚临床甲减的处理原则,妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局及后代神经智力发育损害风险但由于循证医学证据不足对TPOAb阴性亚临床甲减妊娠妇女不反对也不推荐L-T4治疗（C）对TPOAb阳性亚临床甲减妊娠妇女推荐L-T4治疗（B）妊娠期亚临床甲减治疗目标及检测频度与临床甲减相同L-T4剂量可能小于临床甲减可根据TSH升高程度应用不同剂量L-T4治疗,治疗,接受L-T4治疗的甲减病人一旦月经后错或家庭妊娠试验阳性即应自行增加L-T425%-30%（由1次/日剂量增至每周9个剂量增加29%）立即就诊严格个性化原则增加10%80%各不相同2011ATA指南但是也有病人不需增加剂量甚至有减量者（个别情况）取决于病因、孕前TSH水平及个体差异,治疗,如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4产后L-T4剂量减至妊娠前水平新近研究显示超过50%桥本甲状腺炎因产后自身免疫情况恶化致使产后剂量高于孕前水平产后46周测定TSH,妊娠合并甲减的处理原则,单纯低甲状腺素血症增加不良妊娠结局及后代神经智力发育损害证据不足不推荐L-T4治疗（C）,影响L-T4剂量调整的因素,甲减病因I131或手术治疗后甲状腺容积小，增加量可能更多妊娠前药物的使用情况药物的剂型促排卵药物的使用,治疗,应当避免同时摄入L-T4及以下食品或药品离子（如钙剂、铁剂等）补充剂含离子多种维生素黄豆、牛奶等食品至少间隔4小时以上,妊娠-哺乳期碘补充,WHO推荐正常成人每日补碘150ug、孕妇碘摄入量200-300ug（2005年）尿碘排泄妊娠期150-249ug/L哺乳期100ug/L,碘缺乏与补碘,WHO最新推荐标准拟妊娠/已妊娠/哺乳期妇女每日保证碘摄入量至少250ug（A）为保证上述碘摄入量，除正常饮食外，每日需额外补碘150ug补碘形式以碘化钾为宜（或含相同剂量碘化钾的复合维生素）食物形式补碘（如海产品）均不能达到该剂量要求（B）,妊娠与碘摄入,注意补充碘建议在妊娠早期、最好在妊娠前开始碘盐摄入不足者推荐碘化钾或含碘多种维生素制剂为妊娠期设计的含碘制剂最佳注意避免过量碘对胎儿甲状腺的不利影响妊娠期间避免应用含碘药物及诊断试剂每日碘摄入量500-1100ug有致胎儿甲减危险（C）,妊娠期甲减L-T4治疗小结,甲减妇女妊娠前调整L-T4剂量使TSH2.5mIU/LL-T4剂量应根据妊娠期TSH或FT4特异范围调整L-T4增加的幅度因甲减病因而异甲状腺手术或核素治疗者剂量增加幅度较大,妊娠期甲减L-T4治疗小结,妊娠前半期每2-4周监测TSH并酌情调整剂量至少于孕30周时重复TSH测定以确定剂量充足L-T4与铁剂/钙剂及含有铁/钙的多种维生素豆类分开服用分娩后L-T4剂量恢复至妊娠前水平但需因人而异,妊娠与碘摄入,临床医师应仔细权衡危险性及获益情况以指导孕妇含碘药物及诊断实验的应用各地应根据当地碘摄入情况及个人尿碘情况指导妊娠及哺乳期妇女碘补充2011ATA指南,妊娠与甲亢,TRAb与妊娠,TRAb（TSAb）促甲状腺激素受体抗体Graves病人孕期TRAb活性持续始终导致已有Graves病恶化或于妊娠后新发生Graves病少数病人孕期刺激性抗体转变为阻断性抗体TSAb通过胎盘进入胎儿血中易引起胎儿或新生儿甲亢孕期测定母亲血清TSAb可预测新生儿甲亢的可能性,妊娠期未治疗甲亢的危害,342例甲亢患者妊娠结果,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,妊娠甲状腺毒症病因,主要包括两种类型妊娠甲亢综合征（SGH）或称妊娠一过性甲状腺毒症（GTT）、妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）与hCG浓度增高有关是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关原有Graves病继续or孕期初发or停滞治疗后于孕期复发,妊娠甲亢综合征的临床特点,无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症呕吐严重程度与FT4升高程度正相关与TSH水平负相关是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的程度相关常在妊娠前三个月发生,妊娠合并甲亢的诊断,T1期TSH0.1mIU/L提示存在甲状腺毒症可能，应当进一步测定FT4、TT3、TRAb、TPOAb（A）血清TSH0.1mIU/LFT4妊娠特异参考值上限排除妊娠甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立禁忌I131摄取率及放射性核素扫描检查（A）,病例,女性28岁妊娠3月血清总甲状腺激素TT34.23（1.22.9nmol/L）TT4205（58140nmol/L）血清游离甲状腺激素FT35.2（2.15.4nmol/L）FT421.6（9.025.3nmol/L）TSH0.25（0.55.0mIU/L）诊断？,诊断与鉴别诊断,妊娠期高甲状腺素血症正常情况妊娠期间受TBG、HGB影响甲状腺功能发生相应变化TT4/FT4升高（1.5倍）TSH降低,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率100次/分确诊甲亢：血TSH0.1mIU/L，TT3或FT4显著升高鉴别甲亢原因：GTT：一过性，TT4与HCG消长一致（3月之内）甲状腺自身抗体阴性14-18周内恢复正常甲状腺功能,鉴别甲亢病因,妊娠Graves病：可伴有突眼甲状腺弥漫性肿大TRAb（TSAb）阳性妊娠前5个月症状加重，后3个月症状减轻,妊娠合并甲亢的治疗,Graves病合并妊娠时应使病人及家属知情权衡多种因素决定处理方案自主参与治疗方案的选择妊娠期甲亢患者应清楚了解所用治疗方法利弊及其药物副作用甲亢妇女还应该了解产后甲亢可能复发或发生产后甲状腺炎,ATD对胎儿的影响,益治疗甲亢预防中枢性甲减害甲减甲状腺肿致畸,甲亢的控制指标与治疗,妊娠期间检测甲亢的控制指标首选血清FT4控制目标使接近或轻度高于血清FT4参考值上限（B）（由于妊娠中期至后期FT4的正常值范围是下降的，目前尚无公认的妊娠各期血清甲状腺激素的正常值范围）应用ATD治疗的妇女FT4、TSH应每26周检测1次（B）妊娠期间原则上不采用手术治疗甲亢如确实需要手术选择的最佳时期是T2期的后半期（A）,妊娠期抗甲状腺药物的选择,PTU与MMI的等效剂量比10-15:1起始剂量取决于症状的严重程度及甲状腺激素水平PTU50-100mg/d，或MMI5-15mg/天（中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南201204）如果反复，可再次使用ATD治疗,妊娠期ATD应用,血清FT4达到正常后数月，血清TSH水平仍处于抑制状态TSH水平不能作为监测指标FT4作为监测甲状腺功能指标孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平显著相关（不与FT3相关）努力使孕妇血清FT3正常（可能过度治疗，引起胎儿甲状腺功能减低）,妊娠期ATD的应用与监测,孕期最后3个月更应加强监测至预产期的前1个月是胎儿大脑迅速发展的阶段抗甲状腺药物切不可过量部分病人孕期后3个月可能完全缓解以致停药Graves病史或患病者于20-24周测定TRAb（2011ATA指南）,甲亢的控制指标与治疗,Graves病甲亢或既往有该病病史者应于妊娠2428周测定血清TRAb（对评估妊娠结局有帮助）（B）存在高滴度TRAb的孕妇需自T2期开始监测胎儿心率、超声检查胎儿甲状腺体积对具有高危甲亢因素的新生儿应密切监测甲状腺功能（B）,抗甲状腺药物对母胎影响的比较,甲巯咪唑胚胎病皮肤发育不良面包异常鼻后孔闭锁气管食管瘘发育延迟,MMI与PTU的比较,妊娠期甲亢治疗,T1期优选PTUMMI为二线选择T2、T3期优选MMI（E）,PTU肝脏毒性,肝损害-25%是药物引起的肝衰竭的第三大原因病因过敏反应或自身免疫严重肝损害-12:1,000急性肝衰竭成人-1:10,000儿童-1:2,00030项报道急性肝衰竭死亡13例肝移植23例治疗的任何时间均可发生（6-450天平均120天）日均剂量-300mg（成人及儿童）,PTU肝脏毒性,美国FDA数据妊娠期妇女严重肝损害2例报道均为服用PTU1例死亡1例肝移植PTU相关肝衰竭是美国肝脏移植第三位病因,MMI与先天畸形,1980-2003年多篇报告MMI使用与先天畸形无明确相关,ATD的致畸性,18,131例新生儿存在主要畸形+母亲妊娠早期服用药物127例服用ATD者与药物显著相关80例CBM/MMI鼻后孔闭锁n=4脐膨出症n=6内脏逆位或右位心n=147例PTU内脏逆位或右位心n=3肾发育不良n=2心脏流出道异常n=5,妊娠期ATD的选择,MMI,PTU,胎儿先天性缺陷发生危险性很小,母体肝衰竭发生危险性很小,胎儿先天缺陷能够超过危险性同样小但可能导致母体死亡的肝衰竭吗？,ATD与其他药物的联合使用,ATD与LT4联合使用合并应用LT4使所需ATD剂量增加妊娠期甲亢不建议合并使用LT4,ATD与其他药物的联合使用,受体阻断剂的应用普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%,正常人5.5%；可能引起胎儿宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、等并发症故应慎重使用,TRAb与后代,胎儿甲状腺对TRAb的反应可能高于母体甲状腺的反应性TRAb水平低者保持母体FT4在上限或高于正常参考范围的10%对TRAb水平很高同时活性很强者，应告知妇女存在胎儿甲亢的危险性,母体ATD所致甲减的原因与处理,主要原因母体ATD通过胎盘+血清TRAb水平低ATD剂量应调整至维持母体TT4（1.5）FT4在非妊娠参考范围的上1/3或稍高的水平（10%）TSH在妊娠全程均保持受抑制状态如能测到TSH可酌情减少ATD剂量（不尽然）,甲亢治疗监测,未控制甲亢及/或高水平TRAb（超过正常上限3倍）母亲的胎儿应连续超声监测胎儿心率生长情况羊水容量胎儿甲状腺肿等2011ATA指南,手术适应证及时机,手术适应证对抗甲状腺药物过敏抗甲药疗效不佳不能规律服药甲状腺肿显著，需要大剂量ATD心理负担重，过度担心药物副作用手术时机妊娠46个月,妊娠甲亢综合征治疗,所有妊娠剧吐病人均应测定甲状腺功能多数对症治疗可缓解支持纠正脱水必要时住院治疗不推荐抗甲状腺药物治疗2011ATA/2012中国指南仅少数需要抗甲状腺药物治疗（一般少于2月）,小结,目前推荐以下ATD治疗方案妊娠早期使用PTU治疗，中晚期转换为MMI治疗使用最小ATD药物特别是TRAb水平低者更需注意保持母体FT4在正常妊娠妇女参考范围上限或高于10%之内即使ATD危险性很小，但为避免其危险，计划妊娠妇女可以考虑在孕前行131I或手术治疗（？）TRAb水平很高且活性很强者，告知胎儿甲亢的危险。因胎儿对TRAb的反应可能高于母体甲状腺,甲亢-妊娠时机,已患甲亢者最好在甲状腺功能恢复正常后考虑妊娠（中国2012指南A）131I治疗甲亢者至少6-12月后妊娠（中国2012指南A）拟妊娠者应延迟至RAI治疗后6个月，LT4剂量稳定时