haart南宁方案

HAART 广州市第八人民医院 蔡卫平 TEL:e-mail: ,概念,1981年报告第一例艾滋病。1987年首先开始使用核苷类药物抗HIV治疗。1994年蛋白酶抑制剂推向临床应用。1995年开始应用两类药物的联用，正式拉开了联合抗病毒的帷幕。但命名各异：Coktail therapy鸡尾酒疗法 Combination therapy 联合疗法HAART(Highly Active Anti-Retrovirus Therapy) 高效抗反转录病毒治疗 ART（ Anti-Retrovirus Therapy) ARV(Anti-Retro-Virus ),/contentfiles/HIVLifeCycle_FS_en.pdf,CCR5 抑制剂,反转录酶抑制剂,整合酶抑制剂,蛋白酶抑制剂,成熟抑制剂(开发中),87,91,92,94,95,96,97,98,99,00,88,89,90,01,02,03,93,05,04,06,ddC,3TC,NNRTI,NRTI,PI,Entry inhibitor,ddI,IDV,SQR,LPV/r,TDF,NVP,DRV,TPV,T-20,ZDV,d4T,ABC,DLV,EFV,FTC,RTV,NFV,ATV,FPV,07,MVC,目前共25种抗HIV药物被FDA批准上市,APV,Integrase inhibitors,Raltegravir,现有的ARV药物,全球共6类25种，红色为在中国注册的ARV药物,免费药物的中文名称,AZT 齐多夫定ddI 去羟肌苷d4T 司他夫定3TC 拉米夫定（益平维）NVP 奈韦拉平EFV 依非韦伦（施多宁）IDV 茚地那韦LPV/r Kaletra （克力芝）TDF 替诺福韦ABC 阿巴卡韦,Months,% of patients progressing,JAMA 1998 & CMAJ 1999,No therapy,Mono-therapy,Dual-therapy,Triple therapy,Why NOT to use dual and monotherapyProgression to AIDS/Death,Percentage of Patient-days on HAART,Deaths per 100 Person-Years,成人AIDS病死率与覆盖率变化,治疗覆盖率持续提高，病死率持续降低,Fujie Zhang. //infection Published online May 19, 2011,抗病毒治疗的目标,减少HIV相关的发病率和死亡率改善生活质量重建或者维持免疫功能抑制病毒载量至小于50 copies/ml预防母婴传播减少免疫重建综合症较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率获得正常的期望寿命减少HIV的传播,风险短期和长期毒性,ART的艺术:HAART的风险/收益 比,收益降低死亡率,为实现治疗目标所需的方法和措施,保留未来治疗所需的用药选择相对较小的毒副反应应选择能够达到病毒学目标的合理用药顺序病人服药的良好顺从性必要时进行耐药检测,何时开始HAART,200, 500, 200,350,CD4,Late clinical stages,Early Clinical Stages,Schechter, 2004 (JID 2004;190:1043-1045),High Viral load,Any viral load,101-200 cells/mm3201-350 cells/mm3351-500 cells/mm3,基于初始CD4+细胞计数的AIDS及生存,10,855名患者934人进展为AIDS或死亡,DArminio Monforte A, et al. CROI 2006. Abstract 525.,基于开始治疗时CD4+细胞计数的累计AIDS/死亡率,治疗时间，年,0,1,2,3,4,5,0.00,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,AIDS或死亡的概率,0.14,Kelley CF, et al. Clin Infect Dis 2009;48:787-794.,CNICS: ART后CD4+T细胞计数的恢复,CD4+ T细胞计数,ART治疗时间，年,n=300,即使病毒抑制长达10年，40% CD4+数量 200的患者仍无法恢复正常 CD4+细胞计数,我国免费治疗时机2012年,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2012版,何时开始治疗：国际指南的推荐,Kevin M. The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE. March 4, 2013,全球开始抗病毒治疗的时机均偏晚,HAART的基本原则,不伤害可及性有效性可持续性,WHO Guideline 2009,选择治疗方案时需要考虑的因素,配伍禁忌 毒副作用 价格 依从性 疗效,对于初始治疗患者疗效明确的HAART组合,cART 2 NRTIs,3rd drugNNRTI PIINI,+,anchor,backbone,基本的药物组合,2 NRTI+1 NNRTI2 NRTI+1 PI2 NRTI+1 RAL3 NRTI（base ABC）1 NNRTI1 PI1 PI+1 RAL,次选方案,首选方案,我国抗病毒治疗的一线抗病毒方案,TDF或AZT+ 3TC + EFV或NVP剂量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天两次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg，每晚一次NVP：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg， 每天两次。,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2012版,Summary of Guidelines: HIV+, Treatment-Nave Adults,Summary of Guidelines: HIV+, Treatment-Nave Adults,Summary of Guidelines: HIV+, Treatment-Nave Adults,Summary of Guidelines: HIV+, Treatment-Nave Adults,1.单一药物。2. ddc+ddI、ddc+d4T、ddc+3TC 因抑制HIV差、毒副作用叠加、代谢相互干扰。3.一般不推荐2个NRTIS因不能达到持久抑制HIV复制的目的。,不推荐使用,如果是合理的用药组合及良好的依从性，用药后应达到：1. 4周内病毒载量下降1 log2. 4-6个月内病毒载量降到敏感的检测方法的可检测限以下（undetectable）3. CD4数目逐渐上升4. 不发生新的机会性感染，原有的机会性感染不复发,疗效观察,治疗后的变化,CD4 count(cells/mm3),Plasma HIV-RNA(copies/ml),AZT/3TC/Efavirenz,VL 200 copies/mL)持续低病毒血症：经确认的持续HIV-1 RNA levels 1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。病毒载量检测结果不能及时获得，当患者出现免疫学失败时，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）： CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)； 连续2次(间隔3个月以上) CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50%： 对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞计数没有达到过100个/mm3。,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2012,成人/青少年推荐的二线抗病毒治疗方案,国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册 2012,WHO指南对治疗失败换药的建议,可以做病毒载量时，应该根据病毒载量检测来判断治疗失败建议每6个月检测一次病毒载量当病毒载量持续5000拷贝/ml时，可以定义为治疗失败当病毒载量检测不可及时，可以根据免疫学标准确定治疗失败,WHO 2009,临床失败只是冰山一角,病毒学失败导致免疫学失败，再导致临床失败,Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823,38,耐药后病毒的复制状况,Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823Pillay D, et al. 14th CROI, Los Angeles 2007, #642,39,CD4 计数,病毒载量,病毒学失败,免疫学失败,临床失败,更改治疗方案的时机,变异增加,时间,HIV病毒载量,早期,晚期,一线方案二线方案,在我国上市药物的 使用方法和毒副作用,是NRTIs剂型：100mg、300mg，10mg/mL静脉 用法：200mg 每日三次或300mg 每日两次或与3TC合用，如Combivir+，1片每日两次，或与abacavir和3TC如Trizivir+合用，1片每日两次 食物影响：进食不影响服药，餐后服。肾功能不全时：当血肌苷清除率10ml/分时，AZT应服用半量。 特点：血脑屏障透过率60%。,AZT(ZDV, 叠氮胸苷,齐多夫定),AZT毒副作用,消化道反应、疲劳等骨髓造血功能抑制，尤其是红系，要勤查血像，如果Hb或Hct较基线水平下降25%或Hb70 g/L，和/或中性粒细胞0.75109/L，应更换AZT。 线粒体毒性。乳酸酸中毒合并肝脂肪变性少见。,AZT和其它药物的相互作用,利巴韦林抑制AZT的磷酸化；如果可能这种联合使用应该避免。禁止与更昔洛韦及其它对骨髓有抑制作用的药物合用。与下列药物合用时应谨慎并且监测血常规，氨苯砜、复方新诺明、氟胞嘧啶、干扰素、磺胺嘧啶、二性霉素。,是NRTIs 用法： 150mg Bid 或 300mg qd使用安全，无明显毒副作用 特点：对AZT耐药株有效，耐药后能增强AZT、d4T、TDF的疗效 Glaxowellcome生产的Combivir（双肽芝）每片含AZT300mg，3TC 150mg, 因此，成人1片Bid即可，提高了用药的依从性。,3TC( Lamivudine,拉米夫定),d4T (Stavudine，司他夫定）,NRTI s剂型 ：15,20,30,40mg胶囊，1mg/mL口服溶液 用法：每次30mg；每日2次，口服。不受食物影响特点：FDA推荐用于治疗对AZT、ddI、ddC不能耐受或无效者副作用：外周神经炎、胰腺炎、脂肪丢失、乳酸酸中毒、肝炎与AZT有拮抗作用，不可联用,d4T和其它药物的相互作用,美沙酮 水平：d4T下降27%，美沙酮不变。无须剂量调整。 能引起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这一副反应。,Lipodystrophy,Fat accumulationcentral obesity,Peripheral fat loss,Tenofovir (TDF, 富马酸替诺福韦）,NRTI类药物。美国生物制药公司Gilead Sciences 生产。剂型：片剂，300mg/片用法：300mg，每天1次。与食物同服。 特点：HIV和HBV重叠感染的病人中显示出，对HBV野生株和拉米夫定（LAM）耐药株均有很强的抑制作用。对阿德福韦耐药的慢性乙型肝炎病人TDF也有很好的治疗效果。 特别适用于HIV/HBV合并感染的抗病毒治疗。,替诺福韦(Tenofovir, TDF)的副作用,最常见的副作用是恶心、呕吐、腹泻、气胀。可能引起乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝肿大主要经肾脏排泄,肾功能不全(肌酸酐清除率低于60 mLmin-1)患者不宜使用属于B目录中药物,怀孕期间建议不要使用,尽管还不清楚母乳中是否留有这种药物,但建议所有HIV妇女应避免哺乳,替诺福韦(Tenofovir, TDF)的药物相互作用,增加ddI 水平 60 kg: DDI 125 mg + TDF 300 mg qd ,同时服用，考虑国产DDI的食物的影响 250容易发生肝毒性，女性更容易发生。因此，不建议用于CD4250的患者,Hypersensitivity reaction- mild,Hypersensitivity reaction- moderate,Hypersensitivity reaction- severe （Stevens-Johnson syndrome ）,皮疹的分类,NVP和其它药物的相互作用,酮康唑 水平：酮康唑下降63% NVP增加15-30% 剂量：无推荐剂量利福平 水平：NVP下降37%。无推荐剂量利福布丁 水平：NVP下降16% 。不须调整剂量克拉霉素 水平：NVP增加26%，克拉霉素下降30%。 不须调整剂量。,NVP和其它药物的相互作用,口服避孕药 水平：乙炔基雌二醇下降接近20%。 使用替代物或其它方法 美沙酮 水平：NVP不改变，美沙酮显著下降。滴定美沙酮的影响剂量。IDV 水平：IDV下降28%，NVP无影响 剂量：IDV 1000mg 每8小时1次, NVP 标准用量Ritonavir(RTV) 水平： RTV下降11%，NVP无影响 剂量：均标准用量,NVP和其它药物的相互作用,Saquinavir(SQV) 水平：SQV下降25%，NVP无影响 剂量： 无资料Nelfinavir(NFV) 水平： NFV增加10%，NVP无影响 剂量： 均标准用量克力芝(LPV/RTV) 水平： LPV Cmin下降55% 剂量：从应用蛋白酶抑制剂的病人的经验中推荐LPV/r 533/133mg 每日两次，NVP标准用量,在单剂量应用后NVP 血药水平21天 Muro et al. Abs 891,PK study in 44 HIV-uninfected non-pregnant Dutch women post SD NVP:T of NVP = 56.7 hr (26-164 hr).Time to undetectable (NVP levels 21 days PP:11 days: 10% ( 4/44) undetectable 15 days: 37% (16/44) undetectable 18 days: 64% (28/44) undetectable21 days: 84% (37/44) undetectable22 days: 16% ( 7/44) still detectable,药物配伍不当 药代显著不同药物配伍,应用NVP后母亲的耐药性,HIVNET 012 的研究发现单剂NVP预防用药，在产后6-8 周母亲耐药性高达 19% (K103N)发生母婴传播与没有发生母婴传播者之间耐药性发生率不同,应用NVP后婴儿的耐药性,46% 被感染的婴儿在 6-8 周后发现对 NVP (Y181C)耐药仅有1/9的婴儿是因为母乳喂养而产生对NVP耐药,克力芝（ Kaletra， LPV/r),复合PI，Kaletra（洛匹那韦/利托那韦）是洛匹那韦与利托那韦的复方制剂。洛匹那韦是HIV蛋白酶的抑制剂。在KALETRA复方中，利托那韦抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。 美国Abbott（雅培）公司产品。 剂型：胶囊，每粒含133.3 mg 洛匹那韦和33.3 mg 利托那韦） 口服液，每毫升含80 mg 洛匹那韦和20 mg利托那韦,克力芝剂量和用法,成人： 克力芝的剂量为400/10