直接接触的塑料包装材料指南(参考中文译文)

下文是参考中文译文下文是参考中文译文, ,具体内容和要求以英文原文为准具体内容和要求以英文原文为准. . 欧洲药品管理局 检查 伦敦，2005 年 5 月 19 日 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04 人用药品委员会 (CHMP) 兽用药品委员会 (CVMP) 直接接触的塑料包装材料指南直接接触的塑料包装材料指南 质量工作组同意的草案2003 年 10 月 CPMP/CVMP 采纳发布，用于磋商2004 年 2 月 磋商结束（征求意见截止）2004 年 8 月 31 日 质量工作组同意2005 年 2 月 CPMP/CVMP 采纳2005 年 4 月/5 月 生效日期2005 年 12 月 1 日 本指南取代了原“初级包装塑料材料指南”（欧盟药品管理规范 3AQ10a） 发布地址 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 85 95 E-mail: QWP EMEA 2005 如果知会EMEA，本文件的复制和/或分发仅授权用于非商业目的 直接接触的塑料包装材料指南 目目 录录 1. 介绍.1 1.1 指南目的.1 1.2 指南范围.1 1.3 基本原则.1 2. 上市许可申请中应提供资料的位置.2 原料药容器密封系统3.2.S.6.2 药剂学开发3.2.P.2.4.2 制剂产品容器密封系统3.2.P.7.2 3. 需提交的数据.3 3.1 常规信息.3 3.2 规格标准.3 4. 萃取研究.4 5. 相互作用研究.4 5.1 迁移性研究.4 5.2 吸附作用研究.5 6. 毒理资料/文件.5 7. 术语表.5 8. 附件 I：文件陈述决策树 .6 9. 附件 II：塑料包材文件陈述的决策树.7 10. 附件 III：资料陈述的关联表.8 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 1 页 直接接触的塑料包装材料指南直接接触的塑料包装材料指南 1. 介绍介绍 1.1 指南目的 本指南替代了欧盟药品管理规范 3AQ10a（Rules Governing Medicinal Products 3AQ10a） 中发布的初级包装塑料材料指南（Guideline on Plastic Primary Packaging Materials），并 解释了提交上市许可申请的原料药和制剂所用直接包材的塑料产品的信息。 本指南涉及人用药法令 Directive 2001/83/EC 的修订版 Directive 2003/63/EC 附件 I 第 1 部分，即模块 3 之 、 和 节，以及兽用药法令 Directive 2001/82/EC 附件 I 第 2 部分之 A、C、G 节中关于塑料内包装材料的内容。 1.2 指南范围 本指南覆盖的是直接接触的塑料包装材料的具体要求，在此并不期望概述总体要求，即 也适用于其它类型的包装材料或容器密封系统的性质（如性能）的总体要求。 本指南仅适用于塑料内包装材料，即与原料药或制剂产品直接接触的包装材料。该材料 可能是容器、密封或封签的一部分，或者是容器密封系统的其他部分。弹性塑料、天然 和合成橡胶不在本指南范围内。 本指南的适用不应回溯至已经由官方批准的上市产品的包材。然而，新的注册申请或者 变更申请中引入新的塑料内包装材料，原料药和制剂产品的塑料内包装材料必须遵照本 文件的框架要求，无论该材料是准备首次使用还是已经被用在原料药或制剂产品上。 1.3 基本原则 所要提供的塑料包装材料的数据取决于原料药的物理状况（参见附件 I 的决策树）以及 制剂药物的剂型和应用途径（参见附件 II 的决策树）。应当提交的数据应根据标准格式， 即按人用药申请人须知（Volume 2B of The Rules governing Medicinal Products in the European）中 CTD 模块 3 之 3.2.S.6、3.2.P.2.4 及 3.2.P.7，或兽用药申请人须知 （Volume 6B of The Rules governing Medicinal Products in the European Union）第 2 部分 之 A、C 与 G 节所描述的标准格式提供。EU-CTD 文档与人用药先前版本（NTA, Vol.2B, 1998 版）以及现行的兽用药版本（NTA, Vol.6B，2004 版）位置关系的关联表 在附件 III 中给出。 本指南应与下列相关指南的现行版本结合阅读，即：人用药的药剂学开发Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96)，稳定性试验：新原料药及产品的稳定性试验 Stability Testing: Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/ 2736/99)CPMP/ICH/380/95 的修订版，以及稳定性试验：现有原料药及相关制剂产 品的稳定性试验Stability Testing: Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CPMP/QWP/122/02, 更正版)，以及兽用药品的药剂学开发 Development Pharmaceutics for Veterinary Medicinal Products (CVMP/315/98)，新兽用原 料药和制剂产品的稳定性试验Stability Testing of New Veterinary Drug Substances and 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 2 页 Medicinal Products (CVMP/VICH/899/99)，以及现有原料药和相关制剂产品的稳定性试 验Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products (CVMP/846/99)。 此外，共同体立法机构的有关直接与食品接触的塑料材料和物品的条款，特别是关于直 接与食品接触的塑料材料和物品的委员会法令Directive 2002/72/EC，当在本指南中指示 时，都应加以考虑。 2. 上市许可申请中应提供资料的上市许可申请中应提供资料的位置位置 为便于阅读，下面仅给出人用药上市许可申请 CTD 格式的资料位置信息，而有关兽用 药产品资料的位置信息在附件 III 中可找到。 原料药容器密封系统3.2.S.6 文档的该部分应该提供用于原料药容器密封系统的塑料材料的有关资料，应包括以下内 容： 依照 3.1 节，关于材料的类型和性质的一般资料； 塑料材料的规格标准（见 3.2 节）； 若有必要，萃取和相互作用研究的结果（见第 4、5 节）；或/和毒理学文件，若 有必要的话（见第 6 节）； 药剂学开发3.2.P.2.4 如果适用的话，应当提供在制剂开发过程中收集的数据，以便证明所选的塑料包装材料 与药品的稳定性/完整性和兼容性、给药方法以及任何灭菌程序之间关系的正确性。应 包括以下详细内容： 若必要，通过萃取和相互作用研究获得的塑料材料与制剂的兼容性资料（见第 4、5 节）。和/或毒理学文件，若必要的话（见第 6 节）。 如果材料经光照后的降解产物对容器/药品的兼容性有显著的影响，塑料的光稳定性 应该进行讨论。 若适用，制剂产品制造工艺（如灭菌条件）对塑料包装材料的影响。 制剂产品容器密封系统3.2.P.7 模块 3 的这部分应提供以下的资料： 容器密封系统的描述，指明所有塑料材料的成分； 所有选用的塑料材料成分的常规信息资料，如本指南 3.1 节所示； 每一塑料的规格标准，如 3.2 节所示； 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 3 页 3. 需提交的数据需提交的数据 3.1 常规信息 所有用于原料药或制剂产品内包装的塑料材料应标明： 物料的化学名 任何所用单体的化学名 若有非固体原料药或非固体制剂与塑料包材直接接触，还需要提供以下相关资料。 对于用作非固体原料药的塑料包装材料： 如果原料药的包装材料没有收载到欧洲药典或某成员国药典，而且供应商也不能 提供与食品包材法规相一致的证明，则应提供塑料包装材料全部的定性成分（包 括添加剂：如抗氧化剂、稳定剂、增塑剂、润滑剂、溶剂和/或染料）； 对于用作非固体制剂的塑料包装材料： 若药品是吸入、注射或眼用给药途径，则需要供应商名录； 同样的，若制剂是吸入、注射或眼用给药途径，用于制剂包装的塑料既没有收载 到欧洲药典也没有收载到某成员国药典，或者，在药典专论授权使用几个添加剂， 制造商可以在限定的范围内从中选取一个或几个的情况下，应提供塑料包装材料 全部的定性成分。非药典所列的包装材料用作口服或局部（眼部除外）给药的非 固体制剂，当供应商不能提供与食品包材法规相一致的证明时，也应提供全部的 定性成分。 3.2 规格标准 当建立直接接触原料药或制剂的塑料包装材料的规格标准时，应参考合适的欧洲药典专 论或成员国药典专论。如果参考某专论，应当证明其符合性。 如果欧洲药典或成员国药典专论没有收载该塑料物质，应参考药典的一般方法，建立如 以下条目所列的内部规格标准： 物料描述 物料鉴别 性状，比如机械或物理参数 对于用作非固体原料药和非固体制剂的塑料包装材料，内部规格标准应该包括进一步的 信息，如： 主要添加剂的鉴别，特别是那些很可能迁移到产品中的添加剂（抗氧化剂、增塑 剂、催化剂和引发剂等）； 着色剂的鉴别； 基于萃取研究的结果，性质和可萃取的量（参见第 4 节） 如果塑料包装材料是用于口服或局部（眼部除外）给药的非固体制剂，或者供应商能证 明与相关食品法规的一致性，则内部规格标准不需要包括这部分资料。 应提供一批有代表性物料的分析报告以证明其符合内部规格标准。 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 4 页 4. 萃取研究萃取研究 萃取研究的目的是测定那些可能被与物料接触的原料药或制剂萃取的物料添加剂。塑料 包装材料用作口服和局部（眼部除外）给药的非固体原料药和非固体制剂的容器密封系 统，如果该物料既没有收载到欧洲药典也没有收载到成员国药典，也没有得到用作食品 包装的证明，则萃取研究是必要的；非药典塑料用作吸入、注射或眼部用药的非固体制 剂的容器密封系统，即使有食品包材的证明，同样要进行以上的实验。 该研究的典型做法是把包装材料的一个样本暴露于强化条件下适当的溶媒体系中以增加 萃取率。该溶媒最好应具有和原料药/制剂药品相同的对被萃取物的萃取倾向。如果是 制剂产品，最好的溶媒是该制剂或安慰剂媒介物。被萃取物质的特性和数量应在包装材 料的质量标准中列出。 5. 相互作用研究相互作用研究 为了评价所选塑料包装材料相对于其既定使用目的的适用性，应证明原料药或制剂产品 与该材料之间的兼容性。可以选用塑料物质、塑料成分或塑料容器本身进行实验。相互 作用实验的范围与设计取决于原料药的物理状态和制剂的剂型；分别如下： 对于固体原料药或固体制剂：相互作用风险很低，通常不需要做内容物与容器的相互作 用实验。用于吸入和注射的固体制剂，比如冻干产品 ，则可能需要做制剂成分与包装材 料之间的相互作用试验。 对于非固体原料药和制剂：相互作用的风险要求针对每一原料药和制剂作综合的、合适 的研究。此项研究应评价容器/服药系统的关键功能特性，并且应当保证没有导致原料 药或制剂质量下降的显著性改变发生。 相互作用实验还应包括迁移性研究，以便监测从塑料包材中渗透到制剂/原料药中的物 质，和/或吸附性研究，以便用来评价塑料包装材料对药品的吸附或吸收作用造成的可 能的质量损失。 5.1 迁移性研究 在开发阶段，应做原料药/初始制剂之间的迁移性研究，以便选择适当的包装材料，分 别用于原料药和制剂产品。 在开发期，当萃取研究发现有一个或几个可萃取物时（见第 4 节），迁移性研究是必需 的。在这种情况下，必须证明在代表性的预期使用条件下，迁移物不至于改变原料药/ 制剂的药效和稳定性，或产生毒性风险。如果可能，原料药/制剂应当至少进行一批实 验。用实验媒介（如食品）进行的模拟研究只能看作是初步的实验，不能排除用原料药 /制剂本身进行该研究的必要性。应当描述分析方法，考虑药典规定的通用方法。非药 典的分析方法应该进行验证。还需要建议渗透的最大限度。 迁移性研究只有在下列情况下方可被省略，即在萃取研究结果的基础上，所计算的出现 在原料药/制剂产品中的单个渗透物质的最大量所导致的水平已被证明了毒理学的安全 性。当迁移性研究被认为不必要而且也没有开展时，应当提供相关证明。 如果塑料包装材料是由不同塑料层组成的，根据产品的性质和预期使用，应当评估外层 成分迁移进入制剂产品的可能性。此外应证明应用在容器/密封系统外表面的墨水或粘 合剂成分不会迁移进入制剂产品。 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 5 页 在那些情况下，如果没有进行开发期的迁移性研究，在常温和加速贮存条件下的正式稳 定性试验应监控可渗透物。 5.2 吸附作用研究 由于原料药、辅料对包装材料的吸收作用而导致产品质量发生改变，在开发性研究中可 能需要调查包装材料与制剂之间的相互作用。在稳定性研究中，当观察到制剂产品的稳 定性发生变化，且这种变化可能是受制剂成分对塑料包材的吸附或吸收作用的影响时， 必须开展吸附作用研究。 用作非固体原料药的塑料包材不必要进行吸附作用研究。 6. 毒理资料毒理资料/文件文件 用于原料药或制剂容器密封系统的塑料包材，应根据它们的级别和化学结构，提供可渗 透物和可萃取物的毒理学数据。如果塑料材料或添加剂已经收载到欧洲药典、成员国药 典或者已被批准用于食品包装，可不需要毒理学数据。对于非药典收载的塑料材料和添 加剂，如用于吸入、注射或眼部给药的制剂容器密封系统，即使是已批准用于食品包装， 毒理学报告也是必需的。 7. 术语表术语表 兼容性 证明在容器密封材料和内容物之间没有严重的相互影响，没有导致 产品疗效和稳定性发生改变，或者产生毒性风险。 容器密封系统 容纳和保护原料药或制剂的包装构件的总称，包括内包装和外包装 两个部分，如果后者是用作对原料药或制剂提供额外保护的话。 萃取研究 将包装件放在适当的溶剂体系中，在极端条件下，最大程度地把包 装材料中的可萃取物提取到溶剂中的一种试验研究。 相互作用研究 在正常贮存/使用条件下，检测塑料包装成分与产品之间的任何影响 所导致的产品质量或包装发生的不可接受变化的一种研究。 迁移性 在代表性的预期使用条件下，物质（可渗透的）从塑料成分释放进 入容器的内容物。 包装构件 容器密封系统的任何部件，包括容器（如安瓿、西林瓶、大瓶）、 密封（螺旋盖、塞）、塞子顶封、容器内封、给药附件与容器标签。 塑料材料 包含一种或多种有机高分子化合物的材料，通过聚合作用、缩聚作 用或加聚作用或任何其它类似反应，从低重量的小分子制得；或者 通过天然高分子的化学变化作为基本成分而制得。弹性物质、天然 和合成橡胶不包括在本指南范围内。 吸附作用某种溶质与某种塑料包装成分的一种物理化学现象的结合，与包装 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/QWP/4359/03 EMEA/CVMP/205/04EMEA 2005第 6 页 材料的性质以及原料药、制剂的其他可溶性物质的化学性质相关。 规格标准 一个检验项目清单，参考分析方法，对所描述的检测项目有恰当的 带数值限度、范围的接受标准，或其它适当的标准。 适用性 对容器密封系统的保护性、安全性、兼容性和性能（功能）的评估。 8. 附件附件 I：文件陈述决策树：文件陈述决策树 原料药的塑料包装材料 固体原料药非固体原料药 欧洲药典或成员国药典收载的包材 有食品包材的证明 常规信息(3.1) 规格标准(3.2) 常规信息(3.1) 规格标准(3.2) 迁移性研究(5.1) 常规信息(3.1) 规格标准(3.2) 萃取研究(4) 迁移性研究(5.1) 毒理学文件 是否 直接接触的塑料包装材料指南 CPMP/Q