精神药物及其应用新进展.pptx

精神药物研究及临床应用进展,内容,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,抗精神病药的分类,多巴胺假说的更新,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状,多巴胺假说的更新,DA受体阻断药物对精神分裂症有治疗作用，经典抗精神病药主要阻断DA传递经典抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效甚至加重阴性症状D1受体的激动作用受到谷氨酸能冲动的抑制，而D2受体的激动作用与谷氨酸能系统的作用相一致，有行为激活作用精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能神经功能的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进,经典抗精神病药,5-HT与抗精神病药,50年代有人提出精神分裂症与大脑5-HT异常有关5-HT是一种重要单胺递质，与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点受到抑制所致，而对5-HT2的拮抗能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症对黑质纹状体DA拮抗可致EPSs，而对5-HT2的拮抗解除了其对DA的抑制，使DA的释放轻度增加，抵消了部分DA拮抗作用，减少EPSs,5-HT2A受体的重要性,5-HT2A受体是非典型抗精神病药和抗抑郁药主要作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPSs致幻剂D-麦角酸二乙胺（LSD）与5-HT2A有高度选择性结合阻滞5-HT2A可以提高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电生理特性恢复从而改善阴性症状5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPSs5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的重要标志5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs）通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,非典型抗精神病药作用机制,高5-HT2A拮抗（超出对D2的拮抗）；多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamate、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡；D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性；受体亚型选择性作用：D4拮抗、D2部分激动、D1激动；5-HT1A激动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动、NMDA激动与谷氨酸释放抑制、AMPA/KA拮抗；1和2拮抗；M2、M4激动和M1、3、5拮抗；不同脑区相对选择性作用。,抗精神病药受体亲和力比较Ki(nmol),抗精神病药受体阻滞作用与临床效应,抗精神病药受体药理学特点比较,氟哌啶醇,氯氮平,利培酮,奥氮平,H1,a1,D2,D1,a2,喹硫平,MUSC,5-HT2,5HT2A/D2受体阻断剂具有良好的疗效和最佳的耐受性。,非典型药物的多受体作用1、多受体，疗效更好；2、多受体作用，不良反应多。,多受体作用：奥氮平：5HT2A，2C、3、6；D2、D1、D3、D4、1、H1、M1(11种受体)喹硫平：5HT2A，5HT6、5HT7；D2、1、2、H1(7种受体)洛沙平:5HT2A、6、7；D2、1、4；M1、H1、1、NRI(10种受体作用)佐替平：5HT2A、2C、6、7；D2、1、3、4；H1、1；,18,5-HT、NE和DA在CNS中的作用,5-HT、NE的作用：情绪、认知、行为、睡眠、食欲、感知觉、伤害感受、调节交感神经系统、温度调节。,DA的作用：情绪、认知、运动功能、动机、躯动力、攻击性、愉快感。,不同的单胺神经递质在抑郁症中可能扮演不同的角色,NE,5-HT,DA,摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631,抗抑郁药物作用机理,作用机理,SSRIs的药理特性,CYP3A4,SRI,NRI,SRI,SSRI,m-ACh,NOS,SSRI,CYP1A2,AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998,舍曲林,氟伏沙明,帕罗西汀,氟西汀,西酞普兰,神经递质活动和受体结合的副作用,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型引起的不同临床效应,对治疗无效的循证规则系统,评估疗效,增效剂,换药,合用,巩固,证据,水平I,水平II,水平III,最佳,部分有效或无效,缓解,换药后约50%的病人有效,HowlandRH,ThaseM.JPractPsych1999;5:216-23,合并使用抗抑郁药的风险和好处,26,增加作用机制协同效应?建立在对第一个药物部分有效的基础上目标定在特定的残留症状?较低的个体化剂量较少的副作用?第二个药物“治疗”第一个药物的副作用?,永远都不能确定是否两个药物都是必要的增加坚持治疗方案的负担?更多副作用?比单药治疗更贵?,F,I,N,I,S,H,Flu-likesymptoms感冒样症状,Insomnia失眠,Nausea恶心,Imbalance平衡失调,SensoryDisturbances感觉障碍,Hyperarousal(agitation)唤醒过度（激越）,抗抑郁药撤药综合征,抗抑郁药出现撤药综合征的风险,抑郁症是一种慢性的和/或高度复发的疾病。治疗目标不能仅仅满足短期疗效，应该着重完全缓解以达到长期康复的目标。长期使用耐受性（好）以及持久的疗效是病人坚持服药的关键。,29,总结,三、抗躁狂药,抗躁狂药分类,四、抗焦虑药,焦虑,AO20803-10,中隔,海馬,杏仁体,大脑边缘系统,大脑,下丘脑外侧核,躯体症状,中縫核,中脑导水管周围灰白质,5-HT1A受容体,中脑,坦度螺酮,5-HT1A受体,5-HT神经,5-HT神经,焦虑的发病机制与5-HT1A受体激动剂在脑内的作用部位,焦虑的产生5HT1A受体,焦虑致使大脑神经活动亢进焦虑形成并传达在大脑边缘系统5-羟色胺系统参与了焦虑的发生5HT1A受体与焦虑的产生密切相关5HT与5HT1A、5HT2A受体结合不平衡是产生焦虑的病理基础,焦虑的产生-,36,抗焦虑药的使用现状,BZ类戒断症状的类型（Owen和Tyrer,1983）,AO20803-02,BZ所致健忘的三种类型,AO20803-09,入睡前的事情中途觉醒时的事情清晨清醒后的事情,服药,入睡,觉醒,中途觉醒时,血中浓度,时间,健忘程度,关于BZ,40,与苯二氮卓类药物的作用比较,苯二氮卓类药物,坦度螺酮,GABA系统的亢进,肌肉松驰,麻醉增强,镇静催眠,药物依赖性,抗焦虑作用,对5-HT系统的作用,周,戒断或反跳症状,焦虑状态,HTA激动剂,病态的焦虑,正常的焦虑,治疗期间,周,周,与对的疗效比较,5-1激动剂对焦虑的改善持久,总结,对于短期抑制焦虑，苯