代谢综合征导致的肾脏损害

代谢综合征的肾脏损害,代谢综合征,Metabolic syndrom，MS主要特征:中心性肥胖/内脏性肥胖（体重增加、腰围增粗)糖尿病或糖调节受损脂代谢异常高血压共同病理生理基础： 胰岛素抵抗(高胰岛素正糖钳夹试验检测或公式计算)合并多种代谢性疾病（如高血凝状态：血浆纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）升高；内皮功能紊乱：微量白蛋白尿；炎症状态；高尿酸血症等）的一组严重影响健康的临床症候群。,S的各组成成份是心血管疾病的重要危险因素,多项并存时发生心血管疾病的危险性更大。MS也能引起及加重肾损害,而肾损害又可致MS中某些成份出现及加重,。,代谢综合征,代谢综合征,是遗传基因 胰岛素、 胰岛素受体、 受体后胰岛素信号传递途径中 物质基因突变环境不利因素 体力活动减少、 营养过度 .综合作用机体 胰岛素抵抗 而诱发。,2004年6月中华医学会糖尿病学分会提出了我国MS诊断标准建议：超重和(或)肥胖(BMI25/2);高血糖(空腹血糖6.1mmol/L和/或餐后2h血糖7.8mmol/L和/或已确诊为糖尿病并行治疗;高血压(140/90mmHg)和/或已确诊为高血压并行治疗;血脂紊乱(TG1.7mmol/L,和/或HDL-C男性0.9mmol/L,女性1.7mmol/L,或已接受相应治疗 HDL-C降低：男性0.9mmol/L，女性1.1mmol/L，或已接受相应治疗 血压升高：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg,或已经接受相应治疗或此前已诊断高血压 空腹血糖升高：空腹血糖5.6mmol/L，或已经接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病,代谢综合征,Chen等对美国6217例20岁以上的慢性肾脏病(CKD)患者进行了流行病学调查结果显示： 与无MS的患者相比，MS患者的CKD多元-校正优势比(OR)为2.60; 与仅存在0或1项MS组份的患者相比,存在2、3、4、5项MS组份者CKD的OR分别为2.21、3.38、4.23、5.85。提示： MS可能是引起CKD的一个重要原因。MS通过多因素综合作用导致肾脏损害.,代谢综合征与肾脏,肥胖常为MS的始动因素1974年Weisinger等首次报道严重肥胖患者出现大量蛋白尿。1997年WHO将肥胖明确宣布为一种疾病，BMI作为诊断肥胖的标准。2002年中国肥胖问题工作组依据我国人群调查数据,提出了我国肥胖诊断标准: BMI于24.027.9 kg/m2为超重 28 kg/m2为肥胖近年来,国内外研究均证实肥胖,尤其是内脏性肥胖,可以引起肾脏损害,即“肥胖相关性肾病”(ORG)。,肥胖相关性肾病,肥胖相关性肾病,这两种病理类型是一个疾病的不同发展阶段(由OB-GM发展至OB-FSGS)或是发病机理不同的两个疾病?至今尚未澄清。,OGR发病机制尚未完全阐明,可能: 肾脏血流动力学改变: 肥胖患者肾血流量(RPF)及GFR均升高,（增加31%、51%）,且RPF的增加幅度和体重明显相关,主要因肾小球入球小动脉扩张。 胰岛素抵抗:高胰岛素血症通过刺激包括胰岛素样生长因子(IGF)等产生,促进和加重肾小球肥大;高胰岛素血症刺激下,肝脏合成脂蛋白增加,出现高脂血症,加重脂质性肾损害;高胰岛素血症能够通过刺激内皮细胞PAI-1合成增加,加重肾脏损害。,肥胖相关性肾病,肥胖相关性肾病,高瘦素血症: 肥胖患者体内瘦素水平明显升高。高瘦素血症对肾小球具有促增殖和硬化作用,包括TGF-1途径和非TGF-1途径参与肾脏纤维化。交感神经系统激活: 肥胖患者存在明显交感神经系统激活, 肥胖患者压力感受器功能失调及血管舒缩中心传入抑制性信号减少, 胰岛素抵抗及血浆肾素、血管紧张素、瘦素水平增高。肥胖是通过综合因素致成肾脏损害。,糖尿病肾病,2型糖尿病发病前常有胰岛素抵抗及高胰岛素血症,而后胰岛细胞明显受损出现糖尿病。2型糖尿病与关系密切,糖调节受损及糖尿病即是的一个组份。Lee等对711例2型糖尿病患者进行调查,以WHO 1999年标准对进行诊断,结果发现534例患者伴有,占总数的75.1%。,Diabetic nephropathy（DN）是糖尿病的微血管并发症之一。肾脏主要病理改变： 在肾小球，细胞外基质蓄积，即肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜基质增宽，呈现结节性肾小球硬化或弥漫性肾小球硬化。,糖尿病肾病,糖尿病肾病的临床分期,I期：GFR增加2540%；肾脏体积增加25%，无临床症状。II期：正常白蛋白尿期-尿白蛋白排泄量（UAE）正常(0.5g/day)，为非选择性， 血压升高。GBM明显增厚；破坏的肾小球增加(平均36%)；大量尿蛋白、水肿、高血压。V期：终末期肾功能衰竭。肾小球基膜广泛增厚，血管腔进行性狭窄，更多的肾小球破坏，GFR10 ml/min，肾功能衰竭。,高血糖引起肾脏损害的机制:多元醇通路的激活;蛋白非酶糖化(晚期糖化终末产物的形成);蛋白激酶激活,参与GBM增厚等病变。除此之外,近期研究发现,出现高胰岛素血症同时,还常有高胰淀素血症,高胰淀素是一种纤维蛋白,主要沉积于肾小球增宽的系膜区、-结节、血管壁和肾间质中,导致肾小球和肾间质损伤。,糖尿病肾病,高血压肾损害,胰岛素抵抗 高血压 长期高胰岛素血症增加肾小管对水、钠的重吸收,导致血容量增加; 高胰岛素血症能够引起以去甲肾上腺素升高为主的交感神经系统活性增强，收缩外周血管和增加心排血量; 高胰岛素血症可以引起细胞膜离子代谢异常，例如激活Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，导致细胞内Ca2+浓度升高、 Mg2+浓度降低，升高动脉平滑肌对升压物质的反应，降低平滑肌细胞对舒血管物质的反应; 通过直接和间接(刺激-1增加及刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化)作用，诱导动脉壁血管平滑肌细胞增殖和动脉内膜增厚,提高血管阻力。,高血压肾硬化症（Hypertensive nephrosclerosis）良性高血压肾硬化症： 主要表现为弓状动脉及小叶间动脉肌内膜增厚和入球小动脉玻璃样变，因此血管壁增厚、管腔变窄,进而继发缺血性肾实质病变，肾小球出现缺血性皱缩至硬化，肾小管萎缩，肾间质纤维化。临床上病情进展缓慢，病人常首先出现夜尿多,低尿比重及低渗透压等远端肾小管浓缩功能障碍表现，轻微尿改变(轻度蛋白尿,少量镜下血尿及管型尿),而后才逐渐出现肾小球功能损害(从GFR下降至Scr增高)。,高血压肾损害,MS患者中高血压肾硬化症的发病机制：过去认为，高血压是导致高血压肾硬化症的最主要致病因素，但是，2002年Fogo等对62例MS合并高血压肾硬化症的患者肾脏病理进行了半定量分析，发现：血压水平与肾脏形态学变化并不平行，血管硬化程度与肾小球硬化程度也不相关，故推论还有其他因素参与致病。目前认为脂肪组织本身也是一个“内分泌器官”，它能够分泌包括PAI-1、瘦素、抵抗素等能参与局灶节段肾小球硬化致病的物质。Kincaid-Smith最近提出在诊断为高血压性肾硬化症的病例中，肥胖和胰岛素抵抗比高血压本身发挥更大致病作用。,高血压肾损害,脂质紊乱肾损害,脂质代谢紊乱是MS的重要组成部分之一,包括TG增高、HDL-C降低及sdLDL所占比例增加。MS的胰岛素抵抗 脂质代谢异常：胰岛素抵抗致脂肪细胞释放大量游离脂肪酸入血,被肝脏利用合成TG，组装成VLDL，进入血液形成高TG/高VLDL血症；VLDL中的TG在胆固醇酶转运蛋白作用下将与HDL及LDL中的胆固醇酯(CE)进行交换，形成富含TG的HDL及LDL；而后,富含TG的HDL在肝脂肪酶作用下降解，释出ApoA-1被肾脏清除体外，致使血中HDL-C水平降低;而富含TG的LDL在脂蛋白脂酶及肝脂肪酶作用下分解变成sdLDL，使血中sdLDL比例增加。,脂质代谢紊乱持续存在可导致肾损害，机制：脂质，尤其是LDL，可直接或间接通过PKC途径刺激系膜细胞增殖，上调其促纤维化因子(如TGF-等)和型胶原表达，导致肾小球系膜基质合成增多; LDL和其氧化产物(ox- LDL)等能够呈时间、剂量依赖性诱导内皮细胞凋亡;脂质过氧化参与肾小管上皮细胞损伤，损伤或活化的肾小管上皮细胞能够合成多种促纤维化、炎症、化学趋化和黏附有关等因子及多种肽类物质，直接或间接参与肾小管-间质的慢性进行性病变。,脂质紊乱肾损害, 高尿酸血症机制： 肥胖者摄入量增多，细胞嘌呤代谢加速，尿酸生成增加; 肥胖时，尤其内脏肥胖，糖酵解主要途径中3磷酸甘油醛脱氢酶对胰岛素反应性下降，一方面，3磷酸甘油醛作为原料参与合成，另一方面,葡萄糖酵解磷酸戊糖途径亢进，导致的合成以及尿酸的产生增多; 游离脂肪酸抑制肾小管上皮细胞对尿酸的排泄; 高血糖状态下,葡萄糖能够通过干扰近端肾小管上皮细胞Na+-尿酸盐之间对流转运，通过Na+内流引起血尿酸升高。,高尿酸肾病,高尿酸持续存在可导致肾脏损害及肾脏疾病进展，机制：尿酸结晶机制： 沉积于肾小管-间质造成肾小管间质炎症、纤维化;存在于尿中参与尿酸结石形成损害肾