DN的早期防治

糖尿病肾病的早期防治,中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院肾内科 PUMC，CAMS,糖尿病肾病的早期治疗,概述：定义，分期，流行病学DN的早期诊断早期DN的治疗原则控制血糖营养治疗控制蛋白尿控制高血压保护微血管其它结语,糖尿病的诊断标准 (ADA, 2005),随机血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l),餐后2h血糖 200mg/dl(11.1 mmol/l),血糖 正常，尿糖阳性 糖尿病,空腹血糖 126mg/dl(7.0 mmol/l),糖尿病患者受损的主要靶器官,心脏(心血管)：冠心病，心肌病变脑(脑血管)肾脏眼视网膜血管其它：周围神经，胃肠道，呼吸系， 骨 骼， 皮 肤，,糖尿病肾病；肾动脉粥样硬化缺血性肾病,A renal glomerulus with nodular glomerulosclerosis, along with hyaline arteriolosclerosis in the small arteriole to the lower right of the glomerulus（ with PAS stain）,Proliferative diabetic retinopathy，a serious complication in diabetics that can lead to blindness.,Glaucoma with marked cupping of the optic disk. Incidence of glaucoma is higher in the diabetic population.,Cataracts of the crystalline lens with opacification, more frequent in DM patients.,diabetic retinopathy on funduscopic examination,糖尿病肾病定义 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病肾病 (DN）: 是指 糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（200g/min 或300 mg/24h）；且伴有糖尿病视网膜病变，临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病。这一定义对1型和2型糖尿病均适用。,糖尿病肾病定义 （diabetic nephropathy，DN）,糖尿病肾病 (DN） 是指： 糖尿病（DM）患者出现持续白蛋白尿（200g/min 或300 mg/24h）且伴有糖尿病视网膜病变临床及实验室检查排除肾脏或尿路其它疾病,DM+ 蛋白尿 DN ！,DEVELOPMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY,Stadium period of time features,I,hypertrophy andhypertension,afterDM diagnosis,up to 2 years,no signs of nephropathy(B,U),increased GFR & RPF,II,histological changes,Noclinicalmanifestation, 2 years,initial morphological lesions,( basal membrane thickness, expansion of msangium),III,starting nephropathy,10-20 years,starting microalbuminuria,normal GFR, hypertension (50%),glomerular abnormalities,IV,clinical manifestednephropathy,15-20 years,overt nephropathy,persistent proteinuria,GFR , RPF ,hypertension (ca. 60 %),V,end-stage renal failure,20-40 years,GFR 90, 有CKD危险因素 1 已有肾病GRF正常 90 2 GRF 轻度降低 6089 3 GRF 中度降低 3059 4 GRF 重度降低 1529 5 ESRD（肾衰竭） 15 * KDOQI: Kidney diseases outcome quality initiative,糖尿病肾病进展的主要机制Pathogenesis of Progression in DN,肾小管高代谢,肾小球高滤过,肾组织缺血,肾小球受损,肾小动脉硬化,缺血性损伤,糖尿病肾病慢性肾衰,肾小球硬化,肾小管受损,糖尿病高血糖高脂血症氧化应激高血压,肾间质纤维化,poor glycemic control 血糖控制差hypertension 高血压longlasting diabetes 病程长albuminuria per se 蛋白尿smoking ? 吸烟,DIABETIC NEPHROPATHY: RISK FACTORS糖尿病肾病的危险因子,控制血压对慢性肾病患者GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,r =0.69; p0.05,130/85,140/90,UntreatedHTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的高血压,血管紧张素 II，NFkB 与 CRF进展的关系,血管紧张素原,NF k B,TNF ,前纤维化细胞因子,细胞外基质(ECM),前炎症因子粘附蛋白,炎 症单个核细胞浸润,肾间质纤维化,血管紧张素II,增 殖转分化,肌成纤维细胞(MyoF),成纤维细胞,肾小管上皮细胞,蛋白尿对肾单位的损伤作用,蛋白尿,小管梗阻,C3激活C5b-9,小管内Fe+氨生成增多,AII活性增强,核因子kB激活,肾单位损害,细胞因子生长因子,肾脏病变,肾小球损伤,系膜细胞增殖、凋亡细胞外基质,在 NIDDM病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系,Gall et al., Diabetes 1995.(44):Nov.,正常白蛋白尿,微量微白蛋白尿,大量白蛋白尿,n=191,n=86,n=51,*p0.05: 正常白蛋白尿与微量白蛋白尿 和大量白蛋白尿相比,*,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY糖尿病肾病的治疗目标,The major target in the treatment of DN is to retard the progression of nephropathy by doing a strict control of : blood sugar (strict glycemic control) 控制血糖 blood pressure 控制血压 reduction of proteinuria 控制蛋白尿reduction of overweight 控制 超重dietary management 控制饮食 ( Low Protein Diet EAA/ KA)Management of complications (CVD) 控制并发症,糖尿病肾病的治疗目标Target For Control,Optimal 优 Fair 良 Poor 差 Body weight Index BMI 体重指数男性 7.5blood pressure血压 1.1 mmol/l 1.1- 0.9 0.9 (42mg/dl ) (35mg/dl ),正常蛋白尿和病理性蛋白尿的判断标准, 项 目 正常值 微量白蛋白尿 临床蛋白尿或 临床白蛋白尿 尿蛋白半定量 30 mg/dl 24小时蛋白定量 300 mg/24h UPE/Ucr 200 mg/g 尿白蛋白定量 300 mg/24h UAE/Ucr 男 250 mg/g 女 355 mg/g *UPE/Ucr：尿蛋白/尿肌酐比率， UAE/Ucr：尿白蛋白/尿肌酐比率,CKD患者血压、血糖、HbA1C的治疗目标, 项 目 目 标 血 压 CKD 第1-4期 （GFR 15ml/min） 130/80 CKD 第5期（GFR 15ml/min） 140/90 血糖（糖尿病患者，mg/dl） 空腹90-130, 睡前110-150 HbA1C （糖尿病患者） 7%,CKD患者的治疗目标蛋白尿、GFR或Scr变化, 项 目 目 标 蛋 白 尿 0.5-1.0 g/24hr GFR下降速度 0.3 ml/min/mon (4 ml/min/year） Scr 升高速度 2724 body weight (kg) women: ideal: 19-24 height2 (m2) overweight: 2623,Waist / hip ratio men: ideal 1. 00 women: ideal 0. 85,Broca index men: height (cm) -100 = x - 10 % women: height (cm) -100 = x - 15 %,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY:Strict glycemic control严格控制血糖对蛋白尿的作用,strict glycemic control (blood glucose: 1),DN-CRF饮食治疗的对策饮食摄入量的设计,水,电解质/矿物质：H2O，Na, K, Ca, P 等 碱性药物：S. B.等蛋白质：单用LPD LPDEAAKA热量: 25-35Kcal/kg.d碳水化合物: (占总热量的3/4)脂肪：(占总热量的1/41/3)足量的PUFA(PUFA/SFA1) 维生素：,DN-CRF患者蛋白摄入量-根据不同肾功水平的设计,病人分类 Ccr Scr 蛋白摄入量 (ml/min) (mg/dl) ( g/kg.d )Normal(正常) 1.0-1.2Pre-ESRD 10 8.0 1.2-1.4,Dietary management OF Diabetic Nephropathy糖尿病饮食治疗: LPD + -KA,Characteristics of a low protein diet:,Caloric supply 25-35 kcal/kg body weight/day,from carbohydrates 55-70 %,from lipids 35-40 %(20-30%),from proteins 3 %,Protein content 0.4-0.6 g/kg body weight/day,Phosphorus content 500-700 mg/day,Sodium content 400-1.200 mg/day,Ketosteril (EAA/-KA ) 1 tablet/5 kg b w/day,Calcium 800-1.200 mg/day,fluid intake 2-3l/day,糖尿病肾病患者饮食的选择,首 选 : 各种豆类，豆角，蔬菜，水果（不甜），大米等， 作为每天饮食的基础Eat most：Legumes, lentils, beans, cereals, vegetables, rice, fresh fruit(non-sweet), use these foods as the basis of every meal次选： 鱼类， 海鲜， 蛋类，奶类，瘦肉，鸡肉，干果等Eat moderately（have small servings of protein foods ）少食: 糖，脂肪，酒类Eat least：minimize fats(butter, oils, fats), sugar and alcohol,植物蛋白的特点与作用,营养成分：植物蛋白含EAA 35%40%左右 谷类蛋白质 含 EAA 35%左右 豆类蛋白质 含EAA 39-40% 动物蛋白含量（45%左右）对CRF进展的作用 延缓CRF进展作用优于动物蛋白为什么？ 何种机制?,异黄酮的食物来源及含量（g/g）,食物 总异黄酮 黄豆配基 染料木黄酮 glycetin 大豆 11764215 3651355 6402676 171184 烘豆 2661 9411426 294 豆粉 2014 4121453 149 豆渣 2404 9171225 262 豆腐 260313 7397187216 豆腐 532 238245 49 大豆饮品 28 721植物蛋白质 22612295 79983111751185 245321 大豆热狗 36 55 129 52 豆腐酸奶 282103 162 17,木酚素的食物来源及含量（g /g）,食物 总木酚素 肠内酚 肠内酯亚麻子粗粉 675.4 85.2 590.2亚麻子精粉 526.8 118.2408.6黑小麦 9.2 5.2 4小麦 4.9 4.10.8燕麦 3.4 2.50.9棕米 3 1.71.3玉米 2.3 2 0.3大麦 1.1 0.4 0.7大 豆 8.6 6.91.7葵花籽 4 2 2花生 1.6 1 0.6,植物蛋白的作用,特 点 可 能 作 用,精氨酸含量较高 肾组织NO 蛋氨酸含量较低 同型半胱氨酸 血管损伤 脂质含量低 降低血脂 肾小球硬化植物雌激素抑制细胞增殖 ECM抑制肾组织生长因子 TGF ，PDGF，FGF抑制核因子 NFKB ， AP1抑制氧化应激,植物蛋白的作用：临床研究,肾病类型 效 果,CGNNS: 52%大豆蛋白, X 8wk, 蛋白尿减少，血脂下降CGN蛋白尿： 方法、结果同上2型DN： 大豆蛋白1g/d,X 8wk 蛋白尿、 GFR无变化LN： 亚麻籽15,30,45g/d,X12wk 血脂下降, Ccr升高Pre-ESRD： 48.9g/d大豆蛋白, X 6mo GFR无变化，1/Scr斜率下降,糖尿病肾病饮食治疗的益处-Beneficial effects of a Ketosteril-supplemented Very Low Protein Diet,improvement of the glucose metabolism 改善糖代谢improvement of the protein metabolism 改善蛋白代谢 (reduction of the daily protein catabolism & loss) (减少蛋白分解和丢失)improvement of Secondary Hyperparathyroidism and Renal Osteodystrophy 改善甲旁亢和肾性骨病improvement of the disturbed serum lipid profile 改善脂代谢slowing or arrest of the progression of renal failure 延缓肾衰进展,极低蛋白饮食SVLPD对糖尿病肾病的作用,SVLPD 与糖尿病肾病:代谢平衡,每天胰岛素需要量 : - 基值: 35.3 +/- 9.6 I.U - 随诊结束: 26.1 +/- 6.1 I.U,SVLPD前后，血浆葡萄糖和胰岛素水平L.Baillet et col., Metabolism 2001,SVLPD前后，血浆葡萄糖和胰岛素水平L.Baillet et col., Metabolism 2001,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHY Effects of a ketodiet (3 months) on the insulin sensitivity,for a given insulin infusion rate (8, 16, 32 U/kg bw/2h) slightly lower plasma insulin levels could be observedfor lower plasma insulin levels, higher glucose infusions were needed,GIN et al. (1991),improvement of the insulin sensitivity after 3 months on a Ketodiet (indicated by a higher glucose consumption for similar hyperinsulin levels),Barsotti G et al., Clin Nephrol 1988,饮食与CKD进展,饮食治疗延缓CRF病程进展的作用,NPD，AII LPD，ACEI，ARB,入球小动脉,出球小动脉,出球小动脉,入球小动脉,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYBeneficial effects of a protein restriction,low protein diets (0.4-0.6 g protein/kg bw/d) reduce the decline of GFRindependently of sex, age, duration of diabetes, blood pressureand glycemic control (ZELLER et al.1991),THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYEffects of a ketodiet on the daily protein loss,UPD,VLPD + ketoacids,5.2 +/- 1.4,2.8 +/- 1.1,p 25ml/min: LPD可使CRF进展减慢10The MDRD and other studies suggest a moderate benefit ( 10% reduction in rate of progression). Decisions about dietary therapy should depend largely on choice by informed patients.,In Patients with GFR 25ml/min:LPD降低0.2g/kg/d可使CRF进展减慢29 There is a strong evidence from orrelational analysis for a benefit from reduction of dietary protein ( 29% reduction of the rate of progression for each reduction of protein by 0.2 g/kg/day).,UPD VLPD (Unrestricted (Very Low Protein Diet Protein Diet) + Keto-/Amino Acids) Triglyceride Plasma M 220.1197.1 SD 54.5 24.2Cholesterol Plasma M 254.6165.1 SD 38.0 21.7 HDL-Cholesterol Plasma M 37.9 38.5 SD 2.7 2.8,THERAPY OF DIABETIC NEPHROPATHYIV. Effects of a ketodiet on serum lipid profile,BARSOTTI et al. (1988),correction of the increased plasma triglyceride and cholesterol levels and decreased plasma HDL-cholesterol levels(mg/dl),高血压与DN慢性肾衰的病程进展,发病率高与糖尿病关系密切是几种严重病变的主要原因 (死亡率高)： 左室肥厚(LVH), 冠心病(CAD)，心肌梗死(MI)， 脑卒中(CS), 慢性肾衰（ESRD)-尿毒症知晓率、治疗率、控制率均低,美 国 中 国 19761980 19881991 1995-1998(?)知晓率(%) 51 73 ?治疗率(%) 31 55 10控制率(%) 10 29 2-5,血压水平的定义和分类（mmHg ),类 别 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 正常血压 120 80 正常高值 120139 8089 高血压 140 90 高血压分级1 级（“轻度”） 140159 9099 2 级（“中度”） 160179 100109 3 级（“重度”） 180 110 单纯收缩期高血压140 90 - 2005中国高血压指南,高血压的后果,高 血 压,脑心肾脏,终末期肾病,心肌梗塞，心力衰竭，猝死,中风, 痴呆,1. Weir et al. Am J Hypertens 1999;12:205S-213S. 2. Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. 1999:1629-1648. 3. Francis CK. In: Izzo JL Jr, Black HR, eds. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:175-176. 4. Hershey LA. In: Izzo JL Jr, Black HR, eds. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. 1999:188-189.,57,423例非糖尿病肾病: 血压与生存率关系,110,可能生存率,（%）,Treatment of Coexisting Hypertension,高血压治疗途径 Anti-hypertensive treatment ways1. Reduction of body weight (to ideal body weight)2. Exercises (sports)3. Anti-hypertensive drugs 利尿剂 diuretics (i.e. hydrochlorothiazide, butizide) 阻滞剂 -blockers (i.e. propanolol, acebutolol, atenolol) 钙拮抗剂 calcium antagonists (i.e. diltiazem, nifedipin) 转化酶抑制剂 angiotensin-converting enzyme inhibitors (i.e. captopril, ramipril) 受体阻滞剂 -receptorblockers (i.e. doxazosine, prazosine) 血管紧张素II受体阻滞剂 angiotensin II receptor blockers ( i.e. Lorsatan， valsartan,. ),控制血压对慢性肾病患者GFR的影响,0-2-4-6-8-10-12-14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,r =0.69; p0.05,130/85,140/90,UntreatedHTN,GFR (mL/min/year),平均动脉压MAP(mm Hg),未治疗的高血压,降压治疗对血压和肾功能的影响,(Parving et al, Lancet 1983),肾小球滤过率ml/min/1.73m2,-24 -18 -12 -6 0 6 12 182430,1250 750 250,平均动脉压mm Hg,100 95 85 75 65,125115105 95,蛋白尿mg/min,月,治疗开始,转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体 阻滞剂(ARB ) 对 DN - CRF 的独特作用,降血压 减少 减轻 减轻间质 TGF 延缓CRF 蛋白尿 小球硬化 纤维化 进展 ACEI ARB ( Lorsatan 临床试验 valsartan,. ),ACEI，ARB， LPD延缓DN-CRF病程进展的作用,Effect of Diet & ACEI，ARB on hyperfiltration,入球小动脉,AII，NPD,ACEI，ARB， LPD,入球小动脉,出球小动脉,入球小动脉,出球小动脉,Effect of ACEI on CRF progression ACEI治疗对CRF进展的作用,Control,ACEI,年Years,RENAAL首要终点,血清肌酐加倍,月,事件%,p=0.006,危险性下降: 25%,751,692,583,329,52,52,52,52,52,52,762,689,554,295,36,36,36,36,36,36,P,L,P (+ 常规治疗),L (+ 常规治疗),P=安慰剂 L=氯沙坦,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,控制DN蛋白尿,控制DM；控制血压；应用ACEI，ARB应用PTX治疗“非DN肾病”其它,DM+ 大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！,DN大量蛋白尿（NS）的治疗,控制DM、血压；应用ACEI，ARB；PTX利尿，消肿提高血浆渗透压，补充白蛋白防止盲目补钠营养治疗其他,DM+ 大量蛋白尿（NS）“激素治疗” ！,糖尿病患者白蛋白/肌酐比值变化,P=0.001,P=0.02,PTX对DN蛋白尿的作用,Seventeen patients with primary glomerular diseases, a persistent spot proteinuria exceeding 1.5g/g creatinine (Cr) and a glomerular filtration rate between 24 and 115ml/min/1.73m2 were treated with PTX 400mg twice daily for 6 months. Before and after the treatment, serum Cr, plasma renin activity and aldosterone concentrations, plasma and urinary tumor necrosis factor (TNF- ), interleukin-1 and monocyte chemoattractant protein (MCP-1 ), as well as urinary protein and Cr were measured. Kidney International 2006; 69:14101415,PTX对DN蛋白尿的作用,结果PTX significantly reduced urinary protein excretion, increase of serum albumin.PTX lowered the urinary MCP-1/Cr ratio percent reduction of urinary protein/Cr ratio correlated directly with the precent decrease of urinary MCP-1/Cr no significant change in blood pressure, renal function, biochemical parameters, plasma renin activity and aldosterone concentrations, or plasma TNF&MCP-1 Conclusion: PTX 800mg /d is safe & effective for reducing