NHL淋巴瘤

非霍金奇淋巴瘤江苏大学附属医院 陆益龙2015,非霍金奇淋巴瘤,与HD不同组织学特点及不同起病部位的淋巴瘤。临床以无痛性，进行性淋巴结肿大为主要表现。早期可累及多部位。临床表现形式多样：发热、 溃疡、皮疹等。,非霍奇金病分型,国际工作分类,临床表现,本病可发生于任何年龄，但发病年龄高峰在3140岁，其中非霍奇金淋巴瘤高峰略往前移。男女之比为：23:1。 淋巴结和淋巴组织起病多见； 淋巴结肿大的表现；结外表现。,淋巴结和淋巴组织表现,浅表淋巴结起病占多数，HD多于 NHL 。颈部为最多，其次是腋下、腹股沟。多为无痛性，进行性肿大，中等硬度。早期可活动，晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块。有些 HD 患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿，甚至缩小，以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核。深部淋巴结以纵隔淋巴结为多见，肿大淋巴结可压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征。也可压迫气管、食管、喉返神经而相应发生呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑等症状。纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见。而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型，对治疗反应常不满意。,淋巴结和淋巴组织表现,原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤，以NHL为多见，可引起长期，不明原因的发热，给临床诊断造成困难。首发于咽淋巴环的淋巴瘤，多见于NHL，且常伴随膈下侵犯。症状有咽痛、异物感、呼吸不畅和声音嘶哑等。原发于脾和肝的淋巴瘤较少见，但在病程中侵犯脾和肝则常见，尤以脾受累更为多见。肝的病变系由脾脏通过静脉播散而来的。肝脾肿大和黄疸为常见症状。少数病人发生门脉高压，酷似肝硬化。,结外起病,除淋巴组织以外，身体任何部位都可发病，其中以原发于胃肠最为常见，胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛、呕吐等症状。小肠淋巴瘤好发于回盲部，常有慢性腹泻，也可发生脂肪泻，还可引起肠梗阻。原发于皮肤较少见（称为蕈样霉菌病），但淋巴瘤的皮肤征象则较常见，有特异性和非特异性两种表现。特异性表现有肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。非特异性表现有搔痒、带状疱疹、获得性鱼鳞癣、干皮症、剥脱性红皮病、结节性红斑、皮肤异色病等。少数病例原发于肺、骨骼、泌尿道及中枢神经系统，引起各类症状。,淋巴瘤全身症状,常有全身无力、消瘦、食欲不振、盗汗及不规则发热。少数HD可有周期性发热（称为Pel-Ebstein热）。皮疹；溶血性贫血；,非霍奇金病临床特点,非霍奇金淋巴瘤的播散规律不明显。原发于腹腔者比HD为多，且滑车上、腘窝、耳前、腹股沟、肠系膜淋巴结及咽淋巴环的侵犯远比HD多见，是呈离心性或跳跃性播散。,NHL常见类型,弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBcL),异质性B细胞，约占所有NHL的3540。病理:细胞形态相对单一、胞体大、瘤细胞弥漫浸润。免疫表型和细胞遗传学：CDl9、CD20和CD79a阳性，多数表达表面Ig，不表达TdT。常见遗传学改变是Bcl-6基因突变。基因表型分为两组：生发中心B细胞来源DLBcL：生发中心外活化B细胞来源DLB-CL。约10P20的DLBCL有t(14；18)。,弥漫大B细胞淋巴瘤 (diffuse large B-cell lymphoma，DLBcL),临床表现 老年男性患者略多，平均年龄60岁。淋巴瘤生长迅速。可累及肝脾，骨髓受累者少。可原发于淋巴结外，还可原发于纵隔、口咽环、胃肠道、皮肤、骨和脑等处。部分发生于淋巴结外的DLBcL，根据其病变部位的特殊性或临床表现不同，又有数种临床亚型，如纵隔原发大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗出性大B细胞淋巴瘤等。病情进展迅速，短期内死亡。强化疗6080患者可完全缓解，约50患者可临床痊愈。病变局限者远较病变弥漫或肿瘤体积大者的预后好。生发中心来源的DLBcL预后较生发中心外活化B细胞来源DLBCL预后好。,边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL),是一类低度恶性B细胞淋巴瘤，黏膜部位被多见，又称黏膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤。占所有B细胞淋巴瘤的78。成人多见，中位年龄60岁。胃肠道发 病最多见。病理特点是：肿瘤细胞常见于反应性淋巴滤泡套区的外侧；瘤细胞多为中心细胞样细胞(centrocyte like cells，cLc)或单核样B细胞(morlocytoid Bcell)；瘤细胞与上皮腺管共同形成淋巴上皮病变(1ylnphoepithehal lesioil，LEL)；常见浆细胞分化及类似于核内包涵体的杜氏小体；有时瘤细胞侵入生发中心形成滤泡内植入。免疫表型和细胞遗传学 MALT淋巴瘤的肿瘤细胞表达cDl9、cD20、cD22、cD79a。而cD5、cD10、CD23、cDyclin1阴性。表面IgM、IgA阳性,IgD阴性。T(11；18) (q21；q21)是部分MALT淋巴瘤的特征性细胞遗传学改变。,边缘区淋巴瘤(marginal zone lymphoma, MZL),临床特点：常伴有慢性炎症、自身免疫性疾病或某些特殊病原微生物感染等疾病；如干燥综合征，甲状腺桥本甲状腺炎，幽门螺杆菌性胃炎等，在上述疾病的基础上，发生MALT淋巴瘤；病变可长期局限于原发部位而不扩散，仅在疾病的后期，才发生系统性播散；初始病因根除后，肿瘤可能消退。慢性炎症可致MALT发生，是从反应性淋巴增生向B细胞淋巴瘤逐渐过渡。MALT淋巴瘤惰性，缓慢扩散，多数MALT淋巴瘤病例预后良好，抗肿瘤幽门螺杆菌治疗对幽门螺杆菌相关胃MALT淋巴瘤可达到长期缓解的目的。晚期可发生远距离转移，部分病例可向DLBCL转化。三个亚型：结外粘膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）；脾B细胞边缘区淋巴瘤；淋巴结边缘区淋巴瘤。,粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(MALT lymphoma),是一种结外淋巴瘤，由形态多样的小B细胞组成，其中包括边缘带细胞（中心细胞样细胞）、单核样细胞、小淋巴细胞，也可见到散在的免疫母细胞和中心母细胞样细胞。部分细胞有浆细胞样分化，肿瘤细胞可向反应性滤泡中心浸润，也可向滤泡间区浸润,当肿瘤细胞浸润上皮时，可形成典型的淋巴上皮病变大多数MALT 淋巴瘤病例有慢性炎症性疾病病史，常常是自身免疫性疾病，引起结外淋巴组织聚集，例如，幽门螺杆菌相关的慢性胃炎、干燥综合征、桥本甲状腺炎。累及部位：胃肠道是MALT 淋巴瘤最好发部位，占所有病例的50，在胃肠道中胃是最常受累的部位（85）。小肠和结肠是IPSID病人典型的发生部位。其他常见部位包括肺（14），眼附属器（12），皮肤（11），甲状腺（4），乳腺（4）。,粘膜相关淋巴组织结外边缘带B细胞淋巴瘤(MALT lymphoma),典型的免疫表型是：IgM+、IgA+-，IgG+-，单一型轻链（克隆性轻链）。在IPSID中浆细胞和边缘带B细胞都表达重链，但不表达任何轻链。MALT淋巴瘤呈CD20+，CD79a +，CD5-，CD10-，CD23-，CD43+-，CD11c+-（弱）。瘤细胞表达边缘带细胞相关抗原CD21和CD35。CD21和CD35 染色可以显示被“殖入”滤泡的FDC网。在与良性淋巴细胞浸润病变鉴别时，证明轻链的单一性（克隆性）非常重要。在与其他小细胞淋巴瘤的鉴别时，检查不到其他淋巴瘤所特有的标记是非常重要的（即排除其他淋巴瘤）：如CD5可以排除MCL和 SLL，CyclinD1可以排除MCL，CD10可用于FL的鉴别。细胞遗传学及癌基因:第 3号染色体三倍体可见于6的病例，t(11;18)(q21;q21)见于2550病例。相反，t(11;18)不见于原发性胃大B细胞淋巴瘤。另外，MALT淋巴瘤不存在 t(14;18)和t(11;14)异位。,滤泡性淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma ，FL),是滤泡生发中心细胞来源的惰性 B细胞肿瘤，欧、美国家常见，约占所有NHL的2545。在中国，约占NHL的1013。临床表现FL常见于中年人。主要表现为局部或全身淋巴结无痛性肿大以腹股沟淋巴结受累多见。常有脾脏大，部分患者发热和乏力等。约3050的病例有骨髓受累。但不影响预后。尽管FL难以治愈。强化治疗也不会改善病情，但在临床上表现为惰性过程。病情进展缓慢，预后较好。五年生存率超过70。约3050的患者可转化为DLBcL。,滤泡性淋巴瘤 (follicular lymphoma ，FL),病理特征:在低倍镜下肿瘤细胞常呈明显的结节状生长方式。肿瘤性滤泡主要由中心细胞(cencrocyte，cc)和中心母细胞(centroblast，cB)以不同比例组成。中心细胞的细胞核形态不规则、有裂沟，核仁不明显，胞质稀少；中心母细胞的体积比正常淋巴细胞大34倍，核圆形或分叶状，染色质呈斑块状近核膜分布。有13个近核膜的核仁。多数FL的肿瘤细胞是中心细胞，随着病程的进展，中心母细胞数量逐渐增多。生长方式从滤泡型发展成弥漫型，提示肿瘤侵袭性增高。免疫表型和细胞遗传学 FL的肿瘤细胞表达cDl9、cD20、cD10和单克隆性的表面Ig。约90的病例之肿瘤细胞表达Bcl-2蛋白.几乎所有肿瘤细胞都表达Bcl-6、 Bcl-2 。T(14；18)是FL的特征性细胞遗传学改变，其结果是14号染色体上的IgH基因和18号染色体上的Bcl-2基因拼接导致Bcl-2基因的活化，以及Bcl-2蛋白的高表达（区别与正常滤泡生发中心B细胞，为Bcl-2阴性。 ）。Bcl-2蛋白也是区别反应性增生的滤泡和FL肿瘤性滤泡的有用标记。,套细胞淋巴瘤 mantle cell lymphoma,来源于滤泡外套CD5+的B细胞，套细胞淋巴瘤：在bcl-1断裂点发生染色体易位t（11；14）（q13；q32）的淋巴瘤（后证实为套细胞淋巴瘤），由于免疫球蛋白重链的增强子转移至CCND1位点，促进了cyclin D1蛋白的合成和过度表达。bcl-1位点在CCND1基因上游110-130 kb处，但该间隙内不存在别的基因，因此认为bcl-1基因可能就是cyclin D1/ prad-1基因。占NHL5%，中位存活2-3年，化疗敏感性差、缓解率低。,慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（CLLSLL）,CLLSLL是一种发生在外周血、骨髓和淋巴结的形态单一的小圆B细胞淋巴瘤，伴有前淋巴细胞和副免疫母细胞（假滤泡），通常表达CD5和CD23。SLL与CLL其实为同一疾病的不同时相，SLL是指那些具组织形态和CLL免疫表型，但没有白血病表现的病例。CLL病人都同时有骨髓和外周血受累并且淋巴细胞数10109/L。如果形态学和免疫表型为典型的CLL，淋巴细胞计数60岁分期 、 期结外病变数 1处体能状