COPD表型研究

COPD表型研究及西班牙指南介绍,南京明基医院 呼吸科 石余先,COPD表型研究 哮喘+COPD（ACOS） COPD西班牙指南介绍,研究背景,COPD的诊断、评估和治疗目前面临困境一方面，COPD的定义是一种不完全可逆的气流受限疾病，根据气流受限严重程度指导治疗另一方面，COPD患者在临床表现、生理学、影像学、对治疗的反应、肺功能下降速度、死亡等方面存在明显的异质性。目前普遍认为，FEV1本身不能反应疾病的复杂性，也不能单独用FEV1作为疾病诊断、评估和治疗的手段。但是，目前还没有其他替代标准。解决困境的有效方法是对COPD综合征的重要组成部分进行识别及分组，形成亚组（表型phenotype），这种亚组能反应疾病的预后，并指导患者的治疗。,表型概念,Han等提出：表型应该是能反映COPD不同患者之间差异的一种或几种疾病特征，与临床预后（如症状、加重、对治疗反应，疾病进展速率或死亡）相关。从临床的角度，COPD表型应该能把患者区分为不同的亚组，能够提供预后信息，帮助我们选择更合适的治疗方法来改善预后。从研究的角度，表型能帮助我们在临床试验中选择比较均一的患者群，评价最重要的预后指标。表型也是研究机制方面的基础。目前为止，提到COPD表型，常指疾病的特征和（或）疾病的严重程度。,表型研究意义,从COPD的演变过程，以及COPD和哮喘异同的英国假说和荷兰假说的争论，早发现COPD存在异质性。从临床实践中发现，同一患者在病程中FEV1存在很大的变异，相似FEV1的患者具有不同的临床表现，不同的病理变化，不同的CT表现，不同的功能状态或生活质量，不同的气道炎症和全身炎症状态，不同AECOPD发生频率，不同的疾病预后。目前普遍认为FEV1本身不能全面反映疾病的复杂性，也不能单独用FEV1作为疾病诊断、评估和治疗的手段。从理论上讲，具有一类独特表型并表现相同的临床预后的一组患者，他们对治疗有着同样的反应。这是因为他们可能存在相同的生物学或生理学机制。目前COPD表型研究领域还不能充分认识每种临床表型背后的机制，因此应深入研究,目前表型分类,临床表型FEV1快速下降型气道疾病/肺气肿表型频繁急性加重表型全身炎症合并症等,临床表型,我国十五研究报告：COPD发病率男12.4%，女5.1%女性多非吸烟；主要危险煤炭和生物原料；肺功能较男性下降更快女性多气道病变型，男多肺气肿型女性死亡率比男性低70%COPD无慢性支气管炎病史,FEV1快速下降表型,日本北海道COPD队列研究FEV1年下降率在不同患者差异很大：轻-中度下降率高于重-极重患者UPLIFT研究显示：未能证明噻托溴胺未能证明减缓FEV1下降率TORCH研究联合吸入ICS+LABA可减缓FEV1下降率双侧肺减容（LVRS）不影响COPD FEV1下降率,气道疾病/肺气肿表型,热点研究：据吸气相和呼气相CT测定肺结构和功能的异常（肺气肿、气道璧增厚、气体陷闭）CT测定的近端气道璧增厚与肺功能负相关，并与小气道疾病和恶化相关CT肺气肿严重度增加，健康下降，死亡率增加男性吸烟者肺气肿型多于女性，女性吸烟气道璧增厚并不多于男性国家肺气肿治疗实验（NETT）研究肺气肿表型死亡率增加，多以上叶为主的肺气肿,频繁急性加重表型,频发急性加重型概念很难统一：大多情况下每年大于3次或需要一个疗程的抗生素或（和）口服激素、或住院的急性加重每年2次频发急性加重COPD患者生活质量更低，住院次数更多，死亡率增加；气道炎症更活跃，对病毒易感性更高UPLIFT和TORCH研究发现噻托嗅胺、ICS+LABA可降低急性加重发生率,多维指标,mBODEE-BODE（+急性加重）BODE-X（+运动能力）ADO（呼吸困难、FEV1、年龄）SAFE（生活质量、FEV1、6MWD）DOSE（呼吸困难、吸烟状态、FEV1、既往加重史）,国外研究,国外当时有ECLIPSE、SPIROMICS、COPDgene等项研究：系统收集了COPD患者在临床、生理学、影像学、生物学、遗传学数据，有助于COPD表型的研究。COPD预测临床终点的研究（ECLIPSE)是欧盟资助的一项为期三年的纵向研究 研究目的：1：区分临床相关的COPD亚型 2：鉴别各种COPD亚型中可预测疾病进展的指标（如 肺功能、症状、急性加重频率、运动能力和气道/肺实质的CT改变） 3：通过测定血、痰、尿和呼出气冷凝液中的生物学标志物，鉴别与COPD亚型相关的可预测疾病进展的生物学标志物 4：使用基因分析，蛋白质组学、RNA转录组学和代谢组学识别与COPD亚型相关的可预测疾病进展的异常基因和（或）生物学标志物,国外研究,COPD亚型和预后指标研究（SPIROMICS)则是在美国国家卫生研究所（NIH）资助进行的多中心研究，研究类似于ELICPSE。COPDgene研究是一项致力于在非西班牙裔白人和非洲裔美国人中发现影响COPD易感性的基因，并比较与临床、生理、影像的相关。西班牙的“COPD表型和病程（PAC-COPD）”研究，是希望在一个COPD队列中识别出具有临床和统计学意义的表型，并估计在3年随访期间，不同亚组与疾病结局的关系。我国目前正在开展COPD表型的多中心研究。,COPD表型研究 哮喘+COPD（ACOS） COPD西班牙指南介绍,ACOS背景,GINA 2014年修订版中指出：临床上有时并不能确切区分哮喘和慢阻肺，吸烟者及40岁以上人群尤为突出儿童和年轻人的呼吸道症状与年长者有很大不同，如儿童患者，当排除感染性疾病和非呼吸系统疾病(先天性心脏疾病、声带功能障碍等)后，哮喘则为可能性最大的慢性气道疾病，且多伴有过敏性鼻炎40岁以上成年人则慢阻肺更为常见，但若要确切区分气流受限是由哮喘还是慢阻肺引起，仍存在很多困难,16,16,ACOS 描述性定义：ACOS的特征为持续性气流受限，部分特点常与哮喘相关，部分特点常与慢阻肺相关。即ACOS同时具有哮喘和慢阻肺的特征。 GINA 2014,哮喘,ACOS,COPD,ACOS 描述性定义,COPD合并哮喘的流行病学,Chest 2003;124:47481.,数据来自第三次美国国家健康、营养调查 (NHANES III, 1988 -1994) 和英国普通医疗实践研究数据库 (GPRD, 1998),17%的患者存在两种以上的情况,19%的患者存在两种以上的情况,18,COPD合并哮喘的流行病学,澳大利亚维多利亚州随机抽取 7,005名成人 (45-69岁),Respirology (2002) 7, 325331,23.5%的患者为COPD合并哮喘,2012ACOS共识,提出已明确诊断为慢阻肺的患者，若满足以下2条主要标准或1条主要标准+2条次要标准则可诊断慢阻肺+哮喘重叠综合征：(1)主要标准：慢阻肺患者支气管舒张试验强阳性(FEV1改善值400 ml，改善率15)；痰嗜酸粒细胞增多或曾经诊断为哮喘。(2)次要标准：慢阻肺患者血清总IgE升高；有过敏史；至少2次支气管舒张试验阳性(FEV1改善值200 ml，改善率12,西班牙COPD指南中ACOS,具有固定气流阻塞的患者 （大于40岁），具备如下指标主要指标: （3项符合2项）支气管舒张剂反应性 15% 且较基线值改善400ml痰嗜酸粒细胞浸润有哮喘个人史 次要指标: （3项符合2项）总IgE高有过敏个人史出现2次以上支气管舒张剂反应性 12% 且较基线值改善 200ml,Arch Bronconeumol 2012;48:331-337.,COPD表型研究 哮喘+COPD（ACOS） COPD西班牙指南介绍,COPD西班牙指南表型阐述,A型：具有慢支或肺气肿的非频繁急性 加重B型：慢阻肺+哮喘（ACOS）C型：以肺气肿为主的频繁急性加重D型：以慢支为主的频繁急性加重,COPD西班牙指南表型图,COPD表型-A型,非频繁急性加重的定义为每年急性加重2次。识别该表型的重要性在于，目前尚无针对非频繁急性加重患者的抗炎治疗方法。这种表型的治疗以单独或联合支气管舒张剂为基础，重度患者可联合茶碱。,COPD表型-B型,该表型的特征是在不完全可逆性气流阻塞(FEV1FVC3个月，且连续超过2年慢阻肺的支气管高分泌与气道炎症增加、支气管细菌定植和呼吸道感染风险增加相关，这可能是慢支患者急性加重频率高的原因这种类型的患者可以采用支气管舒张剂和ICS治疗；与以肺气肿为主的急性加重患者不同的是，慢支型患者对罗氟司特有反应有的频繁急性加重病例可能对大环内酯类药有反应；当不能使用ICS时，黏液溶解剂可能减少急性加重,严重程度评估,采取复合的多