人乳头瘤病毒HPV

人乳头瘤病毒 (HPV) 相关疾病与预防,提纲,HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果,人乳头瘤病毒（HPV）,100种型别13040种为肛门生殖器型1,21520 致癌型*,1,2HPV16和18型与大多数宫颈癌相关31015 非致癌型*HPV6和11型与90%的生殖器疣相关2,4,*高危型; * 低危型,1. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930934. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210S224. 3. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285. 4. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319331.,无包膜双链DNA病毒,HPV的传播途径,1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: Evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101-106. 2. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: Concordance and modes of transmission. Sex Transm Dis. 2004;31:57-62. 3. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Human papillomavirus DNA in fomites on objects used for the management of patients with genital human papillomavirus infections. Obstet Gynecol. 1989;74:950-954,HPV主要相关疾病1,2,1. Adapted from Infectious Diseases, D.Armstrong, J.Cohen, Mosby; 1999; 8:6.3. 2. International Agency for Research on Cancer. 2006. Available at: http:/monographs.iarc.fr/ENG/Meetings/90-hpv.pdf. Accessed April 9, 2007.,RRP = Recurrent respiratory papilloma,HPV相关疾病的全球疾病负担,宫颈癌: 52.9万/年1,宫颈高度病变: 1千万2,宫颈低度病变: 3千万,生殖器疣: 3千万3,致癌型HPV感染引起,HPV感染: 6.6亿1,1. World Health Organization, Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2005:138. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:122. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.,非致癌型HPV感染引起,54,32329,814Europe,80,41953,334Africa,47,46221,591South America,12,4914,413United States/Canada,799294Australia/New Zealand,44,40422,497Southeast Asia,90,76839,728Eastern Asia,15,6067,631Central America,169,85493,818South Asia,全球宫颈癌流行病学,2010年全球宫颈癌发病和死亡人数1:,1. /hpvcentre. 2010,4,宫颈癌是全球妇女第二大常见恶性肿瘤 全球每年约有52.9万新发病例，全球每年约有27.5 万妇女死于宫颈癌；中国新发病例约7.5万/每年，约9 个/小时；死亡病例约3.4万/每年，约4个/小时；,宫颈癌病因学研究,2008年诺贝尔奖获得者,Harald Zur Hausen,1800s: 与性行为相关1960s-80s: 感染因子 (HSV-2) 1980s-90s: 发现HPV与宫颈癌有关1990s-: HPV被确认为宫颈癌的主要病因1 - 99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA - 持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 - 归因危险百分比(ARP)超过 90% - HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌(99% NPV),1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12-19,中美/南美,北非,北美,亚洲,HPV类型,1.Sanjose S, Quint WGV, et al. Lancet Oncol. 2010.,全球宫颈癌病例HPV型别分布1,HPV16+18 70 %,累计比例 (%),中国HPV16和18型在宫颈鳞癌中的比例1,1. Chen W, Zhang X, et al. Cancer Causes Control. 2009.,0 - 1 年,0 5年,1 - 20年,HPV感染与宫颈癌发生,HPV与其他生殖器癌症,外阴癌,肛门癌,阴道癌,阴茎癌,高危型HPV与约50%的阴道、外阴和阴茎癌，以及85%的肛门癌有关1,1. World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, 1618 February 1999. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1-22,生殖器疣的流行病学,全球约3000万新发病例1(1例/秒) HPV 6型和11型导致90%以上的肛门生殖器疣2在美国性活跃的成人中约1%有临床表现3据估计，患生殖器疣的终生风险约为10%4,5,1. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16. 2. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319-331. 3. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397-1403. 4. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14-22. 5. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245-257, x.,提纲,HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果,HPV相关疾病的预防控制措施,预防策略(三级预防)：第一级预防病因预防针对个体措施：预防接种(疫苗)针对环境和社会措施：公共卫生和宣教第二级预防“三早”预防早期发现、早期诊断、早期治疗第三级预防治疗,参见预防医学,不完善,预防性HPV疫苗,.,1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:671678.2. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Lancet. 2004;364:17571765.,VLP:病毒样颗粒,四价和二价HPV疫苗全球适应症,Source: Canadian Product Monographs,宫颈癌筛查的2种模式1 ：,有组织的筛查: 在国家和地区的水平，利用现有资源最大限度对尽可能多的宫颈癌高危妇女进行检查机会性筛查: 利用卫生服务机构的便利对因其他原因来看病的妇女进行检查,1. Franco EL. 25th International Papillomavirus Conference Clinical and Educational Workshop. May 814, 2009. Malmo, Sweden. /. Accessed December 11, 2009.,二级预防 筛查,美国癌症研究(NCI)所建议的子宫颈癌治疗选择：,三级预防 HPV疾病的治疗(宫颈癌),三级预防 HPV疾病的治疗(生殖器疣),提纲,HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果,四价HPV疫苗是全球首个预防宫颈癌的疫苗基于全球安全及有效性数据，四价HPV疫苗2006年6月获美国FDA批准。目前已在全球127个国家/地区获批全球大约30,000人在多项大规模临床试验中接种了四价HPV疫苗，包括945岁女性和926岁男性。证明其有效性和安全性。全球分发超过1.14亿剂 (数据截止至2012年12月)公共卫生政策: (数据截止至2012年12月) 45个国家/地区对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿 48个国家/地区卫生主管部门推荐接种HPV疫苗,四价(6,11,16,18型)HPV疫苗：公共卫生领域的重大突破,Jan2003,Jan2004,Jan2005,Jan2009,Jan2006,Jan2008,Jan2007,Protocol 019-FUTURE III (N=3,817) 24-45岁女性,Jan2010,Protocol 013-FUTURE I (N=5,442) 16-23岁女性,BLA Submission,Protocol 005 (N=2,391) 16-23岁女性,Protocol 007 (N=1,155) 16-23岁女性,5年免疫原性、有效性研究,Ph III 青春期免疫原性 (N=4,800) 9-15岁女性和男性,青春期免疫原性、有效性延伸随访,Protocol 015-FUTURE II (N=12,167) 15-26岁女性,北欧上市后临床研究 (10年随访),FUTURE = Females United to Unilaterally Reduce Endo/ectocervical Disease,30,000 入选人群不同种族30多个国家和地区,男性肛门癌效力研究 (N=600),男性生殖器疣、阴茎病变效力研究 (N=4,000),Ph IIP026 (N=290)8.5年延伸随访16-23岁女性,四价HPV疫苗全球临床研究项目,四价HPV疫苗预防效力的延伸： 青少年女性 - 中年女性 - 男性,FUTURE III中年女性有效性 2445 岁(N=3,817),四价HPV疫苗,FUTURE I and II年轻女性有效性1626 岁 (N=17,622),年轻男性有效性16-26岁 (N=4,065),四价HPV疫苗的有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价,四价HPV疫苗对1626岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：,符合方案有效性分析人群（随访3-4年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的青春期和年轻成年女性，接受了全程疫苗接种,93,29,0,2a,2a,减少98% (94, 100),减少98% (92, 100),减少100% (87,100),n=7402,n=7205,n=7382,n=7316,n=8493,n=8464,0,20,40,60,80,100,HPV 16/18-相关,HPV 16-相关,HPV 18-相关,四价HPV疫苗,安慰剂,120,112,相关病例,A1例为HPV52 共感染；1例为HPV51和56混合感染AIS = 原位腺癌; CIN = 宫颈上皮内瘤变1. Ferris D; for the FUTURE I and II Study Group. Presented at: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; March 17-21, 2008; Orlando, FL.,Total,预防HPV 16- 或 18-相关的 CIN 2/3 或 AIS,EGL = 外生殖器病变，包括生殖器疣、外阴病变、阴道病变; VaIN =阴道上皮内瘤变; VIN = 外阴上皮内瘤变. 1. Ferris D; for the FUTURE I and II Study Group. Presented at: 2008 Biennial Meeting of the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; March 17-21, 2008; Orlando, FL.,2,2,0,0,227,193,28,23,0,50,100,150,200,250,HPV 6/11/16/18-相关 EGL,生殖器疣,VIN 1,VaIN 1,VIN 2/3,VaIN 2/3,减少99% (97, 100),减少99% (96, 100),减少100% (86,100),减少100% (83,100),n=7900,n=7902,n=7900,n=7902,n=7900,n=7902,n=7900,n=7902,Total,四价HPV疫苗对1626岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：,符合方案有效性分析人群（随访3-4年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的青春期和年轻成年女性，接受了全程疫苗接种,相关病例,四价HPV疫苗,安慰剂,预防HPV 6/11/16/18-相关生殖器其他病变,Related Cases,5,5,10,86,56,30,0,20,40,60,80,100,24-45岁,24-34岁,35-45岁,n=1615,n=1607,88.7% Reduction (78, 95),91.3% Reduction (78.4, 97.3),83.8%Reduction (57.9, 95.1),四价HPV疫苗,安慰剂,Total,1. Castellsagu X et al. Br J Cancer. 2011. Epub ahead of print. 2. Ferris D et al. Presented at: EUROGIN 2010 Congress. February 1720, 2010; Monte Carlo. Abstract SS 3-3.,n=792,n=792,n=815,n=823,四价HPV疫苗对2445岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：,符合方案有效性分析人群（随访3.8年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的成年女性，接受了全程疫苗接种,预防HPV 6/11/16/18-相关持续感染和生殖道疾病,1. Castellsagu X et al. Br J Cancer. 2011. Epub ahead of print. 2. Ferris D et al. Presented at: EUROGIN 2010 Congress. February 1720, 2010; Monte Carlo. Abstract SS 3-3.,四价HPV疫苗对2445岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：,符合方案有效性分析人群（随访3.8年）,(N=1,910),(N=1,907),PersistentInfection,CIN (any grade),CIN 2/3 or worse,EGL,Genital Warts,83.3% Reduction (0, 99.6),100% Reduction (30.8, 100),100% Reduction (30.8, 100),10,9,1,1,0,0,86,85,17,6,7,7,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,88.7% Reduction (78.1, 94.8),89.6% Reduction (79.3, 95.4),94.1% Reduction (62.5, 99.9),Related cases,Persistent Infection, CIN, or EGL,四价HPV疫苗,安慰剂,预防HPV 6/11/16/18-相关持续感染和生殖道疾病,有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价,根据基线血清学状况及 PCR 状况，分析抗HPV 6/11/16/18-相关疾病的有效性 1626 岁女性进行 34年随访,非限制性易感人群：至少接种1剂，HPVReceived at least 1 dose; HPV-nave at the start of vaccination. CI = confidence interval; CIN = 宫颈上皮内瘤变； EGL = 外生殖器病变; 1. Hum Vaccine, 2009, 5: 696-704.,有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价,有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价,有效性持续时间,免疫记忆已有有效性数据四价HPV疫苗至少长达8年的有效性 HPV16型单价疫苗至少长达8.5年的有效性长期监测正在进行,1. Krger Kjaer S, et al. 2. . Rowhani-RahbarA, et al. Vaccine, 2009, 5612-9,60,61,抗原刺激第60个月,时间 (月),30,18,24,36,54,0,3,6,7,2,12,0,1000,2000,3000,4000,5000,6000,7000,几何平均低度 (GMT) (mMU/mL),疫苗 n=81,Placebo,Olsson SE et al. Vaccine 2007;25:4931-4939.,四价HPV疫苗免疫记忆：长期保护的证据,Anamnestic anti-HPV responses were also demonstrated in Types 6, 11, and 18.,接种程序第0天, 第2月, 第6月,抗体水平显著升高，达接种后第1个月的1.5倍，超过第7个月抗体水平,Protocol 007,预防HPV 16/18-相关的 CIN 2+至少长达8年的有效性,*Vaccine effectiveness measures the relative reduction of the disease incidence in vaccine recipients compared to the baseline incidence rate of 0.0287 per 100 personyears established from the incidence rate in an unvaccinated cohort and under the assumption vaccine efficacy is 90%.,1. Krger Kjaer S, et al.,单价HPV16型L1 VLP疫苗至少长达8.5年的有效性,CIN = 宫颈上皮内瘤样病变； VLP = 病毒样颗粒。1. Rowhani-RahbarA, et al. Vaccine, 2009, 5612-9.,符合方案有效性人群, 平均随访达8.5年,1,0,0,8,7,21,0,5,10,15,20,25,HPV 16型感染,HPV 16相关的CIN1或更严重病变,HPV 16相关的CIN2或更严重病变,相关,病例数(n),HPV16型L1 VLP疫苗(n=148),安慰剂(n=142),有效性100%,有效性100%,有效性96%,有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护对男性的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价,澳大利亚国家免疫规划2006年11月29日宣布: “从2007年开始，联邦政府将资金支持四价HPV疫苗在12-26岁女性的常规接种。”,Reference: Dept of Health and Ageing 2007,四价HPV疫苗的实际应用效果,新西兰国家免疫规划2008年9月1日启动2009年2月开始以学校为基础开展接种首要目标人群为8年级女学生(约11-12岁)在2010年前对1990年1月1日后出生至满20岁女性进行接种,澳大利亚女性生殖器疣发病的变化(2004-2011),92.6%,72.6%,aSignificant decline(Ptrend 0.01) in the proportion of women diagnosed with genital warts at sexual health services. Trends were assessed with Poisson and chi-square tests.Figure courtesy of Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Congress; October 2012; Melbourne, Australia.Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Congress; October 2012; Melbourne, Australia.BMJ 2013; 346:f2032,澳大利亚男性生殖器疣发病的变化(2004-2011),81.8%,51.1%,aSignificant decline(Ptrend 0.01) in the proportion of women diagnosed with genital warts at sexual health services. Trends were assessed with Poisson and chi-square tests.Figure courtesy of Ali H et al. Presented at: International Union Against STI World Con