利尿药diuretics

利 尿 药 及 脱 水 药 DIURETICS & DEHYDRANTS,张政中南大学药学院药理学系,利尿药 (diuretics),一类作用于肾脏的增加尿量的药物增加Na+，Cl-等电解质与水的排泄，减少水钠潴留用于治疗各类水肿，如心衰、肾衰、肾病综合征、肝硬化等；或非水肿性疾病，如高血压、高钙血症等,肾单位 (Nephron) 的解剖结构与功能,皮质,髓质,近曲小管 65% Na+/K+/Ca2+/Mg2+; 85% NaHCO3; 100% 葡萄糖，氨基酸髓袢升支粗段 15 - 25% Na+/K+/Cl-；继发性重吸收Mg2+/Ca2+远曲小管 4 - 8% Na+/Cl-；在PTH作用下重吸收Ca2+集合管皮质段 2 5% Na+; 分泌K+，H+集合管髓质段 在ADH作用下水重吸收,肾小管主要部分及功能,高效利尿药 high efficacy,袢利尿药loop diuretics,碳酸酐酶抑制药CA inhibitor,高渗利尿药osmotic diuretics,噻嗪类thiazides,保钾利尿药K+-sparing,中效利尿药 moderate efficacy,低效利尿药 low efficacy,上皮Na+通道阻断药ENaC inhibitor,醛固酮受体阻断药ALDO antagonist,脱水药dehydrants,药物效能,作用机制,利尿药分类,碳酸酐酶抑制药,渗透性利尿药,袢利尿药,噻嗪类,醛固酮拮抗药,抗利尿激素拮抗药,腺苷,利尿药分类及作用部位,袢利尿药 (loop diuretics),呋塞米 (furosemide，速尿) 依他尼酸 (ethacrynic acid, 利尿酸) 布美他尼 (bumetanide)拉塞米 (torasemide),利尿作用迅速而强大 （高效能利尿药） 利尿作用较少受肾小球滤过率及体内酸碱平衡改变的影响 口服注射均有效,袢利尿药 (loop diuretics),作用机制：抑制NKCC2作用部位：髓袢升支粗段效能： 高效,呋塞米 (呋喃苯胺酸, 速尿, furosemide),【药代学】吸收：口服吸收迅速，生物利用度为50 - 70%，20 - 30min起效， 1 - 1.5h达高峰，维持6 - 8h；静脉注射2 - 5 min起效， 30 min达高峰，维持4 - 6h，半衰期为1h分布：血浆蛋白结合率95 - 99% 消除：原型肾排为主 （滤过或分泌），胆道排 1/3，不易蓄积,Loop diuretics,furosemide,【药理作用】利尿作用 强大迅速对肾小球滤过低下和其它药无效的病人有效尿中排出大量的Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+, 其中Cl-排泄量多于Na+,急性肺水肿（首选） 急性左心衰引起,利尿 血容量 回心血量 前负荷,扩张容量血管 左室充盈压 前负荷,心功改善，缓解肺水肿,脑水肿 对合并左心衰者尤为适用 利尿作用 血液浓缩 血浆渗透压 消除脑水肿,furosemide,【临床应用】,严重水肿 其他利尿药无效的严重水肿病人，对一般水肿病人不宜常规使用心性水肿 充血性心力衰竭泵功能 回心血量，静脉系统淤血 水肿首先出现于下垂部位肝性水肿及腹水 肝硬化醛固酮灭活水钠潴留；营养不良 血浆蛋白合成 血浆胶体渗透压 水肿多以腹水为显著肾性水肿 肾病综合征，慢性肾衰蛋白尿 血浆胶体渗透压 水肿首先出现于眼睑部及面部,furosemide,防治急性肾衰 冲洗肾小管，防止肾小管萎缩坏死 增加血流量，改善缺氧；对甘露醇无效者有效 高钙血症 抑制Ca2+重吸收，血钙排毒 （结合输液） 巴必妥、水杨酸、溴剂、氟化物、碘化物中毒时强迫利尿排毒,furosemide,【不良反应】水电解质紊乱 过剧利尿引起 低血容量 低血Na+, 低血K+ 低血Ca2+, 低血Mg2+ 低血氯性碱中毒高尿酸血症 利尿 血容量 尿酸经近曲小管的重吸收 与尿酸竞争排泄,furosemide,耳毒性 大量静脉注射时易发生；与内耳淋巴电解质成分改变有关，亦与耳蜗毛细胞损害有关；忌与氨基苷类抗生素合用其它 恶心、呕吐、大剂量可引起胃肠出血；粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血；致畸,furosemide,依他尼酸 (ethacrynic acid)结构与呋塞米不同；作用、 适用、不良反应同呋塞米耳毒性强，现已少用消化道不良反应多,布美他尼 (bumetanide)利尿作用最强作用方式及部位同呋塞米用于顽固性水肿及呋塞米无效者耳毒性小,袢利尿剂,类噻嗪 (thiazides-like diuretics),中效利尿药效价：氢噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊甲噻嗪 (最强),氢氯噻嗪 (hydrochlorothiazide)氯噻嗪 (chlorothiazide)BendroflumethiazideMethyclothiazidePolythiazideTrichlormethiazideHydroflumethiazide,吲达帕胺 (indapamide)氯噻酮 (chlortalidone)美托拉宗 (metolazone)喹乙宗 (quinethazone),噻嗪 (thiazides),类噻嗪 (thiazides-like diuretics),噻嗪 (thiazides),噻嗪和类噻嗪 (thiazides),作用机制：抑制NCC (Na+-Cl-共转运体)作用部位：远曲小管开始部位效能： 中效,【临床应用】治疗水肿轻，中度心源性水肿疗效较好 注意补K+和调整强心苷剂量，以防血K+过低而引起强心苷中毒肾性水肿 肾功能损害程度轻者疗效好，重者效差肝硬化腹水 与螺内酯合用，以防血K+过低诱发肝昏迷,噻嗪,高血压 治疗高血压病的基础药物之一，多与其它降压药合用，可减少后者剂量，增强疗效，减少不良反应尿崩症 对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性尿崩症有效 ？降低尿量达50%排钠致血浆渗透压下降而减轻口渴感；血容量下降致近端小管水重吸收增加；远曲小管尿液稀释功能下降致尿液渗透压升高高尿钙伴有肾结石,噻嗪,【不良反应】噻嗪类毒性较低, 但长期应用时可引起下列反应：电解质紊乱 低血Na+，低血K+， 血Mg2+，低血Cl-高尿酸血症 利尿 血容量、细胞外液 近曲小管对尿酸再吸收 诱发或加重痛风发作，故痛风病人慎用,噻嗪,高脂血症，高血糖 血清TG及LDL ，胆固醇 ，HDL 高血脂症者慎用 血糖 糖尿病患者及糖耐受测试异常者慎用其它 胃肠道症状、过敏反应、溶血性贫血、血小板减少、光敏性皮炎、急性腮腺炎,保钾利尿药 (K+-sparing diuretics),上皮Na+离子通道阻断剂 氨苯喋啶 (triamterene) 阿米洛利 (amiloride)醛固酮受体阻断剂 螺内酯（安体舒通, antisterone）,尿Na+，Cl-排出增加；H+，K+排出减少 共同的副作用是高血钾症,保钾利尿药 I (K+-sparing diuretics),氨苯喋啶 (triamterene)阿米洛利 (amiloride),作用机制：抑制ENaC （上皮Na+离子通道）作用部位：远曲小管末端及集合管效能： 低效,保钾利尿药 II (K+-sparing diuretics),螺内酯 (spironolactone)Eplerenone,作用机制：抑制醛固酮受体 作用部位：远曲小管末端及集合管效能： 低效,保钾利尿药 (K+-sparing diuretics),螺内酯 (spironolactone)与醛固酮升高相关的顽固性水肿如肝硬化，肾病综合征充血性心力衰竭阿米洛利 (amiloride) & 氨苯喋啶 (triamterene) 顽固性水肿,管腔-尿液,间质-血液,近曲小管,碳酸酐酶抑制剂 (CA inhibitor),作用部位：近曲小管及肾外作用机制：抑制碳酸酐酶效能： 低效,乙酰唑胺 (acetazolamide) 布林唑胺 (brinzolamide)dorzolamide,常用利尿药,碳酸酐酶抑制药 (carbonic anhydrase inhibitor),【临床应用】较少作为利尿药，但有特殊用途 青光眼：减少房水生成，降低眼内压 急性高山病 碱化尿液：尿酸 ( pH 6.0 - 6.5) ；胱氨酸 (7.0 - 7.5) 纠正代谢性碱中毒：心衰病人使用利尿剂过多所致,【不良反应】过敏反应；代谢性酸中毒；尿结石；低钾,渗透性利尿药 (Osmotic diuretics),特点: 不易被代谢不易通过毛细血管进入组织易经肾小球滤过，不易被肾小管再吸收作用：脱水、利尿,常用利尿药,甘露醇 (mannitol)山梨醇 (sorbitol)高渗葡萄糖 (glucose),脱水药(Dehydrants),=,【药理作用】脱水 口服不吸收；静脉注射不易通过毛细血管壁，血浆渗透压，组织水向血浆转移，颅内压眼内压利尿,渗透性利尿药,循环血量,肾血流量 滤过（不吸收） 小管内渗透压 尿量,抗利尿激素、醛固酮 尿量,血浆渗透压,【临床应用】 脑水肿 （首选）青光眼 术前或青光眼急性发作预防急性肾衰