肝纤维化诊治进展.ppt

肝纤维化诊治进展,概念,肝纤维化可作为病名，但主要是组织病理学概念。肝脏中细胞外基质（ECM）成分增生与降解失衡，导致纤维结缔组织异常沉积，进而导致肝脏结构和（或）功能异常的病理变化。是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程，是针对任何病因所致的慢性肝脏炎症时的可逆的损伤-修复应答。“创伤愈合整合反应”,肝小叶结构图,肝动脉分支,门静脉分支,解剖基础,肝细胞板及肝血窦结构平面图,Kuffercell枯否细胞,星状细胞,狄氏隙,肝细胞,微绒毛,内皮细胞,解剖基础,hepaticsinusoid肝（血）窦,肝实质细胞包括肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞（HSCs）及枯否细胞（KCs）。肝血窦内部为内皮细胞，与肝细胞之间有小孔及Disse相隔，而HSCs则在Disse中。肝血窦腔内有枯否细胞，具有吞噬功能。相邻两肝细胞之间有胆小管。,解剖基础,HSC活化,正常肝细胞板及肝窦受损肝细胞板及肝窦,发病机制,1、肝星状细胞（HSC）活化（关键环节）,HendersonNC.IredaleJP.Standingdowntheguard:stellatecellsleavequietly.Gastroenterology,2012,143:890-892张梦然,成军.肝纤维化研究进展.国际消化病杂志2014.34.6,发病机制,2、免疫调控,VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary2011),发病机制,肝纤维化过程中的细胞因子通路,3、参与肝纤维化的细胞因子,VirginiaHernandez-GeaandScottL.FriedmanPathogenesisofLiverFibrosisAnnualReviewofPathology:MechanismsofDiseaseVol.6:425-456(VolumepublicationdateFebruary2011),发病机制,4、血管活性调节物在肝受损过程中，HSC能够上调肝内部血流。体内外的实验表明，在各种血管活性调节物质的作用下（内皮素等），HSC能够收缩，并且由HSC收缩产生的实际作用力能够压缩狄氏隙，进而增加肝内血流阻力。,诊断要点,血清学指标,FIB-4指数,1.30,1.45,2.67,3.25,非酒精性脂肪肝,慢性乙肝丙肝,2级,3级,注意：需要在未服降酶药的情况下计算FIB-4指数。,APRI评分,APRI是美国Wai等于2003年提出的用于慢性HCV患者肝纤维化无创诊断的模型。后来发现，它对HBV感染者也具有较好的准确性。如果APRI评分2，则预示患者已经发生了肝硬化。,Forns指数,Forns指数是西班牙Forns等于2002年提出的包括年龄、GGT、TCH和PLT等4个指标的肝纤维化无创诊断模型。Forns指数=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.467ln年龄（岁)-0.014Tch（mmol/L)对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）确定了2个临界值：4.2和6.9。,影像学检查,1、超声检查特点：最常用。仅能做定性诊断。通过超声直接观察肝的结构及血流，直接判断肝纤维化的程度。通过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变，辅助肝纤维化的诊断。,影像学检查,2、基于肝脏瞬时弹性成像技术（TE）的肝切变弹性探测仪（Fibroscan）瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见2013年中华肝脏病杂志,瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见,瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见,瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见,6、7、8慢性乙型病毒性肝炎诊断界值,瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见,9慢性丙型病毒性肝炎界值10、11非酒精性脂肪性肝病界值及建议,瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化分期,程度,LSMkPa,疾病,治疗,病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是目前抗纤维化治疗的主要策略。特异性抗纤维化治疗（下调HSC活化、促进HSC凋亡、增加细胞外基质降解）的药物还处于研发阶段。,治疗,治疗,针对HSC为靶标的治疗策略新近的究表明,肝纤维化的发生发展与细胞自噬密切相关,这为肝纤维化治疗提供了新思路.Hidvegi等研究表明,卡马西平通过细胞自噬方式促进胰蛋白酶变异体降解,减少肝纤维化发生。激活HSC的病因复杂,无论是病毒感染、免疫损伤,还是毒物作用、淤胆刺激,往往难以彻底或快速消除。通过针对关键性信号靶点以控制HSC纤维化激活仍无实质性突破。,治疗临床试验阶段,既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆酸、腺苷蛋氨酸、维生素E等对于非酒精性脂肪性肝炎治疗有效,他们进一步用到了改善肝纤维化的临床试验观察。F-351是一种非甾体类小分子抗纤维化药物,动物实验显示其能显著减少肝纤维化,目前正在进行b/期临床试验。,PPAR激动剂ZYH-1、细胞凋亡信号Caspase广谱抑制物IDN-6556、组织蛋白酶B抑制剂VBY-376、线粒体抗氧化剂MitoQ及FXR激动剂PX20606等新型化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化的临床试验也在开展当中。还有以CCR5、CCR