慢性乙肝治疗新进展2016.ppt

慢乙肝治疗新进展,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,阿德福韦酯（Adefovir）,阿德福韦的前体药物单磷酸腺苷的核苷类似物在胞内磷酸化转化为二磷酸阿德福韦具有乙肝病毒(HBV)链终止剂的作用,HBsAg衣壳,部分双链DNA,阿德福韦,A(n),有感染性的HBV颗粒,(-)-DNA,有感染性的HBV颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组mRNA,阿德福韦的作用机制,阿德福韦的药动学,在健康志愿者与慢性乙肝患者中的药动学相似肝功能受损不影响阿德福韦的药动学与下列药物无相互作用对乙酰氨基酚,TMP/SMX以及拉米夫定与布洛芬同时服用可轻微提高阿德福韦酯的AUC进食对药物吸收无影响不同性别间无差异肌酐清除率50ml/min时将影响阿德福韦的药动学,阿德福韦的疗效,阿德福韦的关键性三期临床研究,96,48,肝脏组织学检查,Hadziyannisetal.HBeAgve研究438,周,0,肝脏组织学检查,阿德福韦10mg(n=171),Marcellinetal.HBeAg+ve研究437,阿德福韦30mg(n=173),安慰剂(n=167),安慰剂(n=142),阿德福韦10mg(n=138),阿德福韦10mg(n=123),阿德福韦10mg(n=79),安慰剂(n=40),安慰剂(n=71),阿德福韦10mg(n=85),安慰剂(n=61),阿德福韦10mg(n=60),HBVDNA自基线的中位改变(log10拷贝/mL),p0.001a,HBeAg+,-4,-3,-2,-1,0,安慰剂,阿德福韦10,周,04812162024283236404448,HBeAg-,p0.001a,安慰剂,阿德福韦10,-4,-3,-2,-1,0,04812162024283236404448,Marcellinetal,NEJM2003,Hadziyannisetal,NEJM2003,*,Kaplan,-,Meier,estimates,8%,46%,26%,14%,13%,23%,44%,14%,23%,41%,67%,75%,48,周疗效总结,(,研究,437),ALT的正常化48周(ITT),安慰剂,阿德福韦10,安慰剂,阿德福韦10,HBeAg+ve,HBeAg-ve,p0.001a,p0.001a,患者(%),缺失病例=失败病例,Marcellinetal.2003;Hadziyannisetal.2003.,aCochran-Mantel-Haenszel检验,最初治疗终点：组织学改善（ITT）48周,p0.001a,病人比例(%),PLB,ADV10,PLB,ADV10,HBeAg+,HBeAg-,p0.001a,第48周活检时，脱落及无法评估的=无改善,Marcellinetal,NEJM2003,Hadziyannisetal,NEJM2003,坏死炎症的分级评估48周(ITT),p0.001a,p0.001a,HBeAg+ve,HBeAg-ve,改善,恶化,患者(%),42,80,51,3,阿德福韦10,安慰剂,安慰剂,阿德福韦10,41,71,34,13,40,20,0,20,40,60,80,60,Marcellinetal.2003;Hadziyannisetal.2003.,aCochran-Mantel-Haenszel检验.,纤维化的分级评估48周(ITT),p10 xULN6%25%ALT10 xULNwith:胆红素2.5mg/dL及较1%3%基线水平升高1mg/dL白蛋白3g/dL0%0%PT延长1.5秒0%0%超过ULN,阿德福韦阿德福韦阿德福韦安慰剂(n=164)(n=111),Marcellinetal,NEJM2003,Hadziyannisetal,NEJM2003,治疗前有肝脏发育不良性结节表现的患者,T1,T2,Hann,5May03,部分患者的肝脏发育不良性结节得到缓解(ADV治疗8个月后),T1,T2,Hann,19Jan04,cccDNA,肝细胞核内稳定的cccDNA池是病毒持续存在的原因CHB患者体内cccDNA的水平不明cccDNA水平在疾病的不同状态是变化的急性感染进展至慢性感染急、慢性感染的恢复期抗病毒治疗,ADV治疗患者的中位cccDNA拷贝/细胞可下降0.84log(86%)(p0.001,Wilcoxon符号等级检验)接受安慰剂治疗患者的cccDNA水平无下降,ADV对cccDNA的影响,中位cccDNA(copies/细胞),拉米夫定耐药,ADV耐药的累积率,1.LaietalClinicalInfectiousDiseases(2003)36:6872.WestlandetalHepatology(2003)3.AngusetatGastroenterology(2003)125:292,LAM(YMDD),与阿德福韦敏感性下降相关的突变(N236T与A181V)出现晚而且发生率低,ADV(N236TandA181V),0%,2%,6%,耐药发生率,YMDD突变HBV患者在拉米夫定治疗中加用阿德福韦的研究研究设计,Perrilloetal,Gastroenterology2004;126:81-90,拉米夫定+安慰剂(n=48),拉米夫定+阿德福韦(n=46),随机分组,拉米夫定+阿德福韦(n=40),开放标签,A组代偿期CHB,B组失代偿CHB,研究设计,*1例患者被随机分配后却未接受治疗，所以被剔出,PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101,拉米夫定耐药的HBV相关失代偿肝病(HBVDNA的中位改变),周,Petersetal.,*p5xULN)23%8%血尿(3+)10%11%CK(4xULN)7%7%淀粉酶(2xULN)4%4%糖尿(3+)3%1%,A阿德福韦治疗患者中发生比例1%.,Marcellinetal.2003;Hadziyannisetal;2003,安慰剂阿德福韦10(n=228)(n=294),144周肾功能实验室指标的变化,1确认(连续两次实验室检查异常),0-96周,n=79,0-144周,n=70,2(2.5%),0.1,0,-0.2,3(2.4%),0,0,-0.2,血清肌酐,自基线水平升高0.5mg/dL1,自基线水平中位变化值(mg/dL),血清磷,1.5mg/dL1,自基线水平中位变化值(mg/dL),HadziyannisetalJHepatol(abst);2004,出现肾功能不全后对阿德福韦的剂量调整,阿德福韦酯10mg的安全性总结,阿德福韦10mg治疗48周内的安全性与耐受性与安慰剂相似安慰剂组中出现ALT与AST升高的频率更高延长疗程的安全性可能相似血清肌酐升高发生率低一例患者中止治疗无低磷血症发生停药后血清ALT升高停药后密切观测肝功能