KDIQO指南解读——膜性肾病治疗

膜性肾病治疗 -2011KDIGO指南解读,大连医科大学肾脏病研究所附属第一医院肾内科,林洪丽,膜 性 肾 病,定义 是导致成人肾病综合征常见病因之一，病理特点为免疫复合物在肾小球基膜外侧上皮细胞下沉积引起毛细血管基底膜弥漫性增厚，钉突形成。临床表现 多为肾病综合征（80%）或无症状蛋白尿（20%）。预后 进展缓慢，部分可以自发缓解，约30-40%患者最终发展为ESRD或死亡。,American Journal of Kidney Disease,2008,52,691-698,31.8%,68.2%,特发性膜性肾病,继发性膜性肾病,膜性肾病,膜性肾病的分类,4.5%,4.5%,73.3%,17.7%,轻链沉积病 甲状腺癌 肠道肿瘤,系统性红斑狼疮 银屑病 混合性结缔组织病 类风湿关节炎,有机溶剂,乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎,American Journal of Kidney Disease,2008,52,691-698,继发性膜性肾病的病因分类,PLA2R (Phospholipase A2 Receptor),N Engl J Med,2009,361,11-21Advances in Chronic Kidney Disease2012,19,114-119,PLA2R 是甘露糖家族的成员之一，是一种跨膜的受体糖蛋白 研究表明PLA2R 是特发性膜性肾病的主要的目标抗原，同时发现在特发性膜性肾病患者循环内有抗PLA2R自身抗体，而在继发性膜性肾病或其他蛋白尿的肾脏病中无表达PLA2R可能鉴别特发性和继发性膜性肾病,膜性肾病KDIQO指南推荐意见,对所有肾活检证实的MN病例应进行合理的检查以排除继发性病因（未分级）,膜 性 肾 病（MN) 的 评 估,IMN,J Am Soc Nephrol 2005,16,1188-1194,20%完全缓解， 10%部分缓解，缓解可发生在病程的18-20月，最新研究平均缓解期为起病后14.7 11.4月，15-30%患者缓解后会出现1次或多次复发。,J Am Soc Nephrol. 2010 Jan 28,1/3,1/3,1/3,特发性膜性肾病的自然病程,Seminars in Nephrology,2003,23,324-332,膜性肾病的预后危险因素,J Nephrol 2007,20,268-287,膜性肾病的预后危险因素,AJKD2005,46,1012-1029 KI2007,71,841-843,IMN患者的选择,推荐 表现为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势（1B）存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C）612个月内血清肌酐升高30%，但估算肾小球滤过率（eGFR）不低于2530 ml /（min1.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C）建议 对于血清肌酐持续3.5 mg/dl（eGFR30 ml/min）及肾脏体积明显缩小者，避免使用免疫抑制治疗（未分级）,IMN,烷化剂,糖皮质激素,他克莫司,环孢素A,利妥昔单抗,吗替麦考酚酯,膜性肾病的免疫抑制治疗,糖皮质激素治疗IMN的疗效评价,单用糖皮质激素不能提高IMN的总体缓解率和肾脏的长期存活率（Grade A),蛋白缓解率,肾存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,烷化剂IMN的疗效评价,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,尿蛋白完全缓解率,肾存活率,烷化剂治疗IMN的疗效评价,烷化剂能显著提高蛋白尿的完全缓解率，未能证实肾脏存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,环磷酰胺vs苯丁酸氮芥治疗IMN的疗效评价,尿蛋白完全缓解率,环磷酰胺在蛋白尿的缓解方面与苯丁酸氮芥相当，但其不良反应少，因此环磷酰胺以替代苯丁酸氮芥，成为治疗IMN的主要药物,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,环磷酰胺治疗IMN的疗效评价,IMN,对照组53,试验组51,1.steroid:甲强龙1g/dX3d, 强的松0.5mg/kg/dx27d,第1，3，5个月2. CP口服2mg/kg/d，第2，4，6个月,随访10.5-12yr,随机,限盐、利尿、抗高血压药物,对照组失访7个实验组失访4个 共93个完成试验,J Am Soc Nephrol 2007,18,1899-1904,激素/烷化剂治疗方案（Ponticelli方案）,糖皮质激素和环磷酰胺交替应用6个月可以诱导缓解，减少蛋白尿，延缓肾功不全的发生,*P0.05#P135umol/l,口服环磷酰胺 1.5-2mg/kg/d,12m静脉甲泼尼龙 1g，3d，at 1，3，5 m口服强的松 0.5mg/kg/48h,6m,随访51月,环磷酰胺治疗IMN的疗效评价,CTX联合糖皮质激素能提高IMN合并肾功能不全患者的蛋白尿缓解率与历史对照相比，治疗组能显著提高肾脏存活率,5年蛋白尿部分缓解累计率为92%， 蛋白尿完全缓解率为36%,5年累计复发率为28%,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,纳入IMN46名患者,随机36名,MMF group(19) 2g/d,control group(17) support treatment,随访12个月,American Journal of Kidney Disease 2008,52,699-705,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,完全缓解,部分缓解,单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率，亦不能降低蛋白尿,P0.5,P0.5,P0.5,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,American Journal of Kidney Diseases，2007，50, 248-256,CP组32例,MMF组32例,甲强龙1g,ivgtt m 1,3,5,分别应用三天 强的松隔日0.5mg/kgx6m,逐渐减量至5mg/wk,MMF1g bid,CP1.5mg/kg/d,随访12m,IMN,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,MMF联合MP方案对IMN合并NS的早期缓解率并不优于CTX+MP，且复发率较高,霉酚酸酯治疗IMN的疗效评价,MMF单药治疗似乎是无效的小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当,Nephrology 2007,12(6):576-81Am J Kidney Dis 2008,52(4):699-705,IMN的初始治疗,初始治疗包括为期6个月的治疗，隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化剂（1B）。建议选择环磷酰胺而不是苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。至少坚持初始治疗方案6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）。仅在患者无严重蛋白尿（15g/l）而出现肾功能快速进展（1-2个月内血肌酐翻倍）时重复肾活检。（未分级）根据病人的年龄和eGFR调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）我们认为持续（非周期性的）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过6个月时。（2C）不推荐或者不建议使用的初始治疗方案 不推荐使用糖皮质激素单一疗法。（1B） 不建议使用吗替麦考酚酯（MMF）单一疗法。（2C）,尿蛋白完全缓解率,肾存活率,Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293,环孢素A不能提高IMN患者蛋白尿缓解率，也不能提高肾脏的存活率,随机单盲对照开放性研究纳入51名激素抵抗的IMN患者试验组Pred+CsA对照组Pred+安慰剂干预26周，随访78周,该研究指出与单用Pred相比，CsA+Pred有助于提高IMN患者的蛋白尿的缓解率，但复发率较高。,Kidney International 2001,59,1484-1490,病例对照研究纳入77名IMN患者CsA+MPCTX+MP随访48个月,与烷化剂+MP比较，CsA+MP有助于提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高。,Am J Nephrol 2007,27,226-231,他克莫司治疗IMN的疗效评价,队列研究: 纳入24名IMN干预：强的松0.5mg/kg/dX1M,然后逐渐减量随访第6个月减量至7.5mg/d FK5060.5mg/kg/d，血药浓度7-9ng/ml MMF0.5bid(2-4mg/l) 9月（尿蛋白1g/d)随访：23月,Nephrol Dial Transplant 2007,22:3196-3201,该研究证实他克莫司能显著提高IMN合并NS患者蛋白尿缓解率，但停药后复发率较高，即使联合MMF复发率仍较高。,开放性的随机对照研究治疗组：25名IMN患者，他克莫司0.05mg/kg/d,治疗12个月。对照组：23名IMN患者，支持治疗随访：30月,Kidney International 2007,71,924-930,他克莫司组94%,对照组35%,该研究指出他克莫司能显著提高IMN合并NS患者的临床缓解率，但停药后复发率高,IMN的初始替代治疗,对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者，推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月。（1C）若CNI治疗6个月未获得完全或部分缓解，建议停止继续使用。（2C）若达到持续缓解且无CNI治疗相关的肾毒性出现，建议CNI剂量按每48周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持12个月。（2C）在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高（20%）时，建议定期监测CNI血药浓度。（未分级）,当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始治疗缓解相同的治疗方案（2D）；对于初始治疗使用为期6个月皮质激素/烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案仅可再使用1次（2B）；对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治疗（2C）；对于以CNI为