胺碘酮及III类AAD的电药理知识课件

胺碘酮及III类AAD的电药理,苏州大学附属第一医院蒋文平,一.III类抗心律失常药物(III、AAD),1.IIIAAD地位,(1)CAST之后(1989-1992)再无新的I类AAD药物问世也不再选用I类AAD作为远期防治药物(2)近期在III类药物有较多的发展如Dofetilide、ibutilide、Azimilide等希望在III类药物中开发出安全有效的AAD,2.IIIAAD特征,(1)延长心肌细胞复极，表现APD或QT间期延长(2)APD延长与有效不应期延长相一致(IADD例外，在不延长ADP基础上延长ERP),3.APD延长意义,(1)抗心动过速中止功能折返环ERP延长延长折返波长中止解剖折返环解剖上折返环功能性折返(2)促心律失常诱发EADAPD延长快速心律失常诱发2相折返(3)QTc延长，界定为440ms,二.胺碘酮地位,胺碘酮在抗心律失常中地位据1998年统计,欧洲占AAD处方的34.5%北美占AAD处方的32.8%拉丁美洲占AAD处方的73.8%亚洲所占的比例较小,2.“胺碘酮应用指南”推荐指征,(1)危及生命复发性室律不齐VF和血流动力学不稳定VT用于器质性心脏病、MI后，尤其左心功能不全、室内传导阻滞者(2)非持续性室速，伴左心功能不全(3)AF维持窦律治疗，也用于控制室率,3.推荐理由,(1)2年内降低心律失常事件60%(2)2年内能维持窦律60%以上(3)很小负性肌力影响(4)极低的促心律失常发生率(5)使用安全性较大(6)按经验给药，无需电生理指导,三.III类AAD作用靶点,1.心肌细胞动作电位相关的电流,(1)内向电流，INa、ICa-L、ICa-T(2)外向电流，IK、ICL(3)各离子流构成的动作电图人体心房、心室肌动作电位模式图，表明不同时相上各离子流,2.钾通道种类,(1)电压门控钾通道(KV)：6TM1PIto1短暂外向钾流，组成1相Ito2钙依赖激活氯内流，组成1相Ikur延迟整流性钾流超快速成分，分布于心房Ikr延迟整流性钾流快成分，组成3相Iks延迟整流性钾流慢成分，组成3相(2)配体门控钾通道(Kir)：2TM1PIk1内向整流钾流，组成4相和3相的末端IkATPATP敏感钾流IKACh乙酰胆碱敏感性钾流(3)背景钾通道：4TM2PIkp平坦期外向钾流,3.钾通道结构和基因表达,4.不同钾流阻滞效应,不同钾流的房室分布，III类AAD的作用效应，表述如下：电流分布阻滞效应代表药物Ito1A、V延迟早期复极AmbasilideIkrA、V延长动作电位时程(A、V)SotalolIksA、V延长动作电位时程(A、V)AmiodaroneIkurA延长心房肌APDRSD1235Ik1A、V延长复极终末期Amiodarone,5.IIIAAD对心脏钾通道阻滞的半抑制浓度(IC50),IIIADDKkrIksIk1ItoIkurQuinidine2m10m10m10m5mdl-Sotalol100m1000m1000mE-403110.3nMDofetilide31.5nMSematilide25MIbutilide20m23.3m45.7mAmlasilide2m10mAzimilide0.4m0.7mTedismil2.5m4.5m,四.胺碘酮作用,1.复合性通道阻滞,按SicilianGambit分类胺碘酮具INa、ICa-L、Ikur、Ikr、Iks、Ik1阻滞并有、受体的阻滞故胺碘酮作用复杂,2.Ikr、Iks电生理区别,IksIkr激活时间常数(0mV)400ms,2500ms50ms整流作用小大电导K+0=150mM1-3pS10pSE-4031阻滞剂不阻滞阻滞异丙肾上腺素激活不激活快速心率加大减小缓慢心率减小加大,3.Ikr、Iks、Ikur、Ik1在心肌细胞复极中分布,4.钾通道阻滞剂区别,(1)纯Ikr的阻滞：代表药物多非利特、依布利特；心率越慢作用越强(反转使用依赖)；诱发TdP发生率高(2)纯Iks的阻滞，尚无代表药物(3)Ikr、Iks混合阻滞剂：代表药物：胺碘酮、Azimilide；心率加快时，作用不减弱(带使用依赖性质)；TdP发生率低,5.III类AAD的QT延长与TdP诱发关系,四类代表药物：(1)奎尼丁：QT延长与剂量有关，但并不正相关；TdP诱发与QT间期延长不密切；因此不能从QT间期长度调整剂量，但需监测QT间期(2)索他洛尔、多非利特、依布利特QT延长与剂量正相关；TdP诱发与QT延长相关；因此可从QT长度调整剂量、控制TdP发作，应用时必需监测QT间期,(3)胺碘酮：服用胺碘酮QT间期都有延长QT延长不预示TdP，只表示胺碘酮的作用因此QT监测的意义仅提示药物是否起作用(4)RSD1235，氨环已类药物(amio-cyclhexyl)选择性Ikur阻滞剂转复AF新药，不延长QT间期无需监测QT间期,6.静注胺碘酮与口服胺碘酮的电生理区别,作用静注(瞬间)口服(远期)复极延长(A、V)+传导减慢(A、V)+减慢窦率+减慢AVN传导+延长AVN不应期+延长心房肌不应期+延长心室肌不应期+非竞争性、-阻滞+,7.静注胺碘酮电生理效应,(1)瞬间Na+通道阻滞较强，类似IB类作用(2)Ikr、Iks阻滞作用出现较早，有利于抗颤(3)瞬间ICa-L阻滞较强，有利于中止AVN-RT、AV-RT和消除EAD，但负性肌力作用较大(4)-阻滞作用较快，静注后心率减慢,五.胺碘酮药动学和剂量,1.药动力学,(1)口服吸收不完全，生物利用度22-65%，部分与工艺有关(2)吸收经肝代谢，由胆汁排出，肾功能不影响药动学(3)代谢产物为去乙基胺碘酮(DEA)，具抗心律失常活性，DEA对快通道组织作用强于慢通道组织(4)胺碘酮和DEA高脂溶性，分布容积60升/kg，因此必需给负荷量才能起效，负荷量越大，起效越快(5)胺碘酮、EAD广泛分布于脂肪、肌肉、皮肤、内脏等，心脏浓度为血浓度的10-50倍(6)消除半衰期，血浓度为2.5-10天，组织为26-107天(平均53天)DEA半衰期平均61天,2.口服剂量,(1)用于VT/VF的防治负荷量800-1600mg/d2-3周维持量400-600mg/d但也有200-300mg/d(2)用于AF的防治负荷量600-800mg/d维持量200mg/d,3.静脉剂量,150mg/10min1mg/min6h0.5mg/min24h内根据需要可重复6-8次，每次150mg，总量可达2000mg,4.静脉过渡到口服,静脉负荷后，600mg/24h维持，已静滴2-3周者开始用口服维持量300-400mg/d静脉治疗1周，口服负荷量800-1200mg/d，2周静脉治疗1周、2-3周，口服负荷量400-800mg/d，2周,5.妇女、低体重者(60Kg)宜减少负荷量和维持量COPD者维持宜300mg/d,6.药物相互作用,(1)使华法令浓度增加100%(2)地高辛70%(3)奎尼丁33%(4)普酰胺55%(5)NAPA33%(6)苯妥因钠、氟卡尼也当与胺碘酮合用时,六.胺碘酮不良反应,1.静注低血压反应,(1)胺碘酮本身具扩血管作用，降低血压(2)胺碘酮静注的血压下降主要来自溶剂多聚山梨醇80和苯乙醇(3)静注胺碘酮的负性肌力影响1/2来自溶剂，静注速度宜限在15mg/min(4)现改用Amio-Aqueous剂型，溶剂中不含多聚山梨醇80和苯乙醇，150-300mg/2-5min内静推，无低血压反应,2.心脏不良反应,1.窦缓和AVB，尤其原有窦房结、房室结功能障碍者2.促心律失常发生率极低(TdP)，CAMIAT报告0.3%而安慰剂组有3%3.当有TdP发生，要检查低血钾、心动过缓等因素参与,3.心外不良反应,(1)肺纤维化发生率各家报告不一，与剂量和服用时间有关400mg/d，肺毒性表现5-15%Bedrossian氏报告573例，一年内肺纤维化5.7%(33/573)随访中死亡占10%(3/33例)原有慢性肺部疾病者，肺纤维化发生率通常停药后可恢复，激素治疗有利于恢复,(2)甲状腺毒性：甲减发生率2-4%指标：T3降低，TSH明显升高停药后可恢复甲亢发生率1-2%指标T3升高停药后可恢复胺碘酮治疗的正常反应指标T4升高，T3下降(抑制T4向T3转化)反T3升高，TSH也有所上升,(3)皮肤改变光敏性皮炎，日光下工作者占25%呈兰灰色泽外观5%停药可消失(4)眼部表现角膜有棕色微小结晶沉着(三个月治疗后都能见到)视觉上出现晕圈停药可消失,(5)神经方面的表现感觉异常、震颤、共济失调、头痛等(6)消化道系统表现便秘发生率20%有报告肝细胞坏死,4.随访,(1)第一年每3个月随访一次评估心律失常控制情况和不良反应(2)第二年后每6个月随访一次(3)随访心电图，如QT正常，提示心肌内无足够的药浓度,5.胺碘酮长期应用中存在问题,(1)2年治疗中，因不良反应需停药者占26%，但安慰剂组也有13%的不良反应需停药(2)不良反应常见于维持量400-600mg/d(常用于恶性室律失常)，400mg/d长期治疗者，它与苯呋喃结构有关，与含碘无关，如硝基呋喃也能引起肺纤维化,七.总结,1.胺碘酮在多通道阻滞中，以钾通道阻滞为主，因此表现QT延长2.它兼具ICa-L、INa和-阻滞，因此TdP发生极少3.Ik