革兰氏阳性球菌感染的治疗进展

革兰阳性球菌感染的现状和治疗进展中山大学附属第一医院呼吸内科周燕斌,革兰阳性球菌的流行病学,流行病学具有临床意义的需氧革兰阳性球菌葡萄球菌属肺炎链球菌属溶血性链球菌草绿色链球菌肠球菌属,流行病学20世纪80年代后，G+菌感染比例上升CNS、金葡菌和肠球菌居院内血行感染菌1-3位与50-70年代不同，感染菌多为MRSA和肠球菌PRSP、MRSA、VRE、VISA、GISA增多和VRSA出现作用靶位改变和外排泵系统是主要耐药机制,甲氧西林耐药金葡菌,万古霉素耐药肠球菌,非ICU患者ICU患者,医院感染病原菌的耐药性,Source:NationalNosocomialInfectionsSurveillance(NNIS)System,流行病学,不同时期甲氧西林耐药葡萄球菌的检出率,流行病学,金葡菌对各种抗菌药物的耐药率,流行病学,金葡菌对各种抗菌药物的耐药率,流行病学,凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率,流行病学,凝固酶阴性葡萄球菌的耐药率,流行病学,(浦东川沙),MRSA,MRCNS,56.086.5,28.4,11.0514.0,63.9,75.590.6,83.6,56.086.5,82.9,耐甲氧西林葡萄球菌的检出率(%),上海地区部分医院细菌耐药性监（2004年）,青霉素不敏感肺炎链球菌的检出率,PISP,PRSP,总检出率,儿童,成人,41.9%,8.8%,28.2%,0.0%,70.2%,8.8%,2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）,MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA,耐药率（%）,2004年葡萄球菌对抗菌药物的耐药率（%）,MRSA和MRCNS对各种抗菌药物的耐药率较MSSA和MSCNS高MRCNS对抗菌药物的耐药率较MRSA低未发现VISA和VRSA,耐药率（%）,肠球菌属对抗菌药物的耐药率（%）,粪肠球菌较屎肠球菌敏感三种肠球菌对高浓度庆大霉素耐药率高未发现VRE,耐药率（%）,-溶血性链球菌对抗菌药物的耐药率（%）,各组溶血性链球菌中，头孢丙烯、青霉素耐药株少见A组对克林霉素和红霉素的耐药率较B、C组高,耐药率（%）,肺炎链球菌对抗菌药物的耐药率（%）,儿童株对红霉素、氯霉素、克林霉素及SMZ-TMP的耐药率均高于成人株,耐药率（%）,革兰阳性球菌的治疗策略,肺炎链球菌,PSSP-首选青霉素轻-中度感染口服内酰胺类重度感染PG1600-2400万U头孢曲松、头孢噻肟,球菌感染治疗策略,肺炎链球菌,PISP和PRSP头孢曲松、头孢噻肟青霉素高耐药的肺炎链球菌万古霉素青霉素耐药的肺炎球菌脑膜炎头孢曲松万古霉素或利福平,球菌感染治疗策略,金黄色葡萄球菌的治疗FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520,球菌感染治疗策略,金黄色葡萄球菌的治疗FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520,球菌感染治疗策略,CoNS的治疗（FrankiaDL.NEnglJMed1998；339(8):520）,球菌感染治疗策略,肠球菌的治疗,青霉素或氨苄西林敏感（MIC28g/ml）青霉素或氨苄西林青霉素或氨苄西林耐药（MIC832g/ml）青霉素和一种氨基糖苷类产-内酰胺酶的菌株：亚胺培南和青霉素/-内酰胺酶抑制剂,球菌感染治疗策略,肠球菌的治疗,VRE引起的脑膜炎替考拉宁克林霉素利福平氨苄青霉素VRE引起的菌血症强力霉素四环素高剂量氨苄西林链霉素高剂量氨苄西林/舒巴坦庆大霉素新生霉素,球菌感染治疗策略,粪或屎肠球菌的治疗（FrankiaDL.NEnglJMed1998;339(8):520）,球菌感染治疗策略,抗革兰阳性球菌传统抗菌药,青霉素类耐青霉素酶青霉素类口服氯唑西林、双氯西林胃肠外给药萘夫西林(新青I号)、苯唑西林(新青II号)复合制剂头孢菌素（1-3代）亚胺培南、美罗培南,传统抗菌药,克林霉素利福平类四环素族SMZCo喹喏酮类包括环丙、左氧、加替和莫西沙星糖肽类万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,传统抗菌药,糖肽类对G+菌疗效卓越的抗生素阻断转糖基化和转肽化，抑制细胞壁的合成万古霉素已有长期使用经验替考拉宁也越来越广泛使用,传统抗菌药,万古霉素和替考拉宁,1956年发现万古霉素，直到上世纪70年代后期由于耐药的革兰阳性球菌感染增加其使用才逐渐增加世界范围内的经验已经证明万古霉素是有效的，但是其毒性一直受到关注替考拉宁是上世纪80年代后期发展的，目前在一些国家应用,传统抗菌药,万古霉素与替考拉宁药代动力学特点,传统抗菌药,对表皮葡萄球菌活性万古霉素强于替考拉宁对溶血葡萄球菌活性万古霉素为替考拉宁的4倍对人葡萄球菌活性两者相似对化脓性链球菌和溶血性链球菌活性两者相似对粪链球菌和屎链球菌活性替考拉宁比万古霉素强对肺炎链球菌和溶血性链球菌活性替考拉宁强于万古霉素,万古霉素与替考拉宁药效学特点(一),传统抗菌药,对难辨梭菌活性替考拉宁活性比万古霉素强2-4倍对其他梭菌、丙酸杆菌、消化球菌和消化链球菌活性二者相似对单核细胞增多性李斯特菌敏感性替考拉宁比万古霉素强多数类杆菌对替考拉宁耐药,万古霉素与替考拉宁药效学特点(二),传统抗菌药,临床对照试验中的不良事件,Source:Wilson,Grunberg,Neu,Int.J.AntimicrobAgents,Suppl1:S1(1994),传统抗菌药,万古霉素常见的不良反应,中性白细胞减少症、血小板减少症、粒细胞缺乏症、血栓性静脉炎潮红、红斑、荨麻疹、瘙痒红人综合症肾毒性低血压、心跳骤停,传统抗菌药,万古霉素红人综合症,症状：突发重度血压下降喘息、呼吸困难荨麻疹、瘙痒潮红，主要发生躯体上半部发生时间：可发生于输注开始后数分钟内，也可发生于输注结束时,传统抗菌药,万古霉素与替考拉宁肾毒性,传统抗菌药,万古霉素的肾毒性,一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或是剂量过大，血药谷浓度增高症状：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高中断治疗后、可恢复，故损害是可逆的发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高1998年Elting报导726例癌症患者应用本品后17%（127例）产生肾毒性，其发生与是否与应用其它肾毒性药物及年龄有关,传统抗菌药,万古霉素肾损害与血浓度关系,有效血浓度峰浓度20-35（40）g/ml谷浓度5-10g/ml万古霉素肾损害与药物血浓度关系峰浓度与肾损害关系不明确谷浓度与肾损害具有一定相关性,传统抗菌药,替考拉宁治疗革兰阳性球菌感染,理想的剂量6mg/kg/d的剂量在严重感染易失败10mg/kg/d的剂量不良事件发生率增高耐药性治疗过程中金葡菌可发生耐药CoNS耐药15%体外结果不同可能与方法学有关推荐剂量替考拉宁耐受性优于万古霉素较少发生红人综合征较少肾毒性可肌注,传统抗菌药,万古霉素使用指症MRSA,MRSE和肠球菌感伪膜性肠炎用于青霉素过敏的患者万古霉素的安全性输注相关性不良反应最常见减慢输注速度和与抗组胺药可减少不良反应耳毒性和肾毒性,万古霉素治疗革兰阳性球菌感染,传统抗菌药,传统抗菌药的新衍生物,（一）-内酰胺类抗生素产生PBP2a和-内酰胺酶导致耐药通过侧链修饰增强抗G+菌活性和改善药物动力学7位都具有杂环结构，3位结构趋于复杂，并涉及手性中心的引入新头孢菌素RWJ-54428，R063-9141，R065-5788能较好结合PBP2a,新衍生物,RWJ-54428对MRSA的MIC50和MIC90分别为1.2g/ml对PRPS，MIC90是1.2g/ml对耐大环内酯类和耐糖肽类肠球菌有效对多重耐药G+菌有效已进入期临床研究,新衍生物,R063-9141，R065-5788MRSA的抑菌剂对-内酰胺酶稳定对VRE有显著活性R063-9141水溶性差R065-5788水溶性好生物利用度好，有临床前景,新衍生物,厄他培南（Ertapenem）新的碳氰霉抗生素对-内酰胺酶稳定抗G+菌与美罗培南相仿半衰期长（4-4.5h），1天一次给药治疗G+、G-，厌氧菌感染应用于尿道、皮肤、盆腔感染和社区获得性肺炎,新衍生物,（二）喹诺酮类抗菌素在7位引入吡哌取代基增强抗G+菌活性同时作用DNA促旋酶和拓扑异构酶IV具有光毒性和胃肠反应吉米沙星对多重耐药株活性强Sitafloxacin为活性最强者，对MRS敏感,新衍生物,6-去氟喹诺酮类（NFQs）降低FQs毒副作用和耐药性快速杀灭MRSA对耐FQs致病菌有一定活性耐环丙金萄MIC901g/ml耐左氧菌属MIC900.5-4g/ml与其它抗生素合用无拮抗作用,新衍生物,（三）酮内酯类由大环内酯类衍生而来，于红霉素C3位引入酮基，弱酸中稳定14元大环内酯类衍生物对多重耐药G+菌有显著活性尤其适用呼吸道感染病原菌耐菌者,新衍生物,泰利霉素（Telithromycin）抗肺炎球菌MIC900.06g/ml，化脓球菌MIC900.06g/ml可治疗耐大环内酯类肺炎球菌感染对链球菌属优于所有大环内酯类、克林霉素、青霉素类对MRS、VRE，屎肠球菌疗效差对肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌有效,新衍生物,氟酮内酯类在酮内酯类C-2位引入卤素抗耐红霉素肺炎球菌（MIC900.04g/ml）抗ermB和mefE表型耐药增加了对流感嗜血杆菌的作用安全性药物动力学性质待研究,新衍生物,(四)糖肽类Oritavancin(LY333328)半合成糖肽类抗生素对耐药G+菌感染疗效显著目前为对VanA表型肠球菌最有效国外已上市,新衍生物,Dalbvancin半合成糖肽类抗生素抗MRSA、CNS活性优于万古霉素和替考拉宁对Van表型肠球菌无效对VanB表型肠球菌活性弱于Oritavancin安全性好，有发展前景,新衍生物,(五)链阳性菌素类（Streptogramins)抑制细菌蛋白质合成，有抑菌和杀菌作用奎奴普丁/达福普汀（synercid)已上市两药30:70复方制剂具协同效应，为单药8-16倍MRS、PRSP、ERSP、VRE、屎肠球菌、消化链球菌敏感粪肠球菌耐药,新衍生物,英国注册用于无其它替代药物可选用的皮肤软组织感染，医院获得肺炎，屎肠球菌感染美国注册用于对万古霉素耐药，而对本药敏感的屎肠球菌所致重症感染，复杂性皮肤软组织感染副作用消化道反应、肌病、皮疹、血管炎,新衍生物,新作用靶标与新结构的抗菌药,（一）脂肽类（Peptolides)具有环脂肽结构，是链霉菌的天然产物作用细胞质膜导致损伤和干扰肽聚糖合成达托霉素（Daptomycin）已上市对MRSA、VISA、VRE、PRSP有效疗效同万古，用药周期短适用尿路、皮肤软组织、肺、心内膜感染副作用：肌无力、肌痛、CPK,新靶标与新结构抗菌药,（二）噁唑烷酮类抑制转录起始复合物的形成，细菌蛋白质合成受阻Linezolid美国2000年上市，有两种剂型口服剂型生物利用度100%,新靶标与新结构抗菌药,（二）噁唑烷酮类主要作用G+菌对MRSA、VRE、PRPS有显著活性对肠球菌作用明显优于万古霉素对厌氧菌和结核分枝杆菌亦有效治疗ICH感染和心内膜炎尚待累积,新靶标与新结构抗菌药,（三）肽去甲酰酶抑制剂（PDF抑制剂）肽去甲酰酶是细菌蛋白质合成过程中的关健催化酶，不存在哺乳动物细胞中，因此为受关注的新抗生素作用靶位对MRSA、VRV活性良好具有良好生物利用度尚在临床前研究阶段,新靶标与新结构抗菌药,（四）DNA小凹沟结合剂阻碍细菌DNA合成抑制杀死细菌对VRE和MRSA有效早期产品细胞毒作用限制了临床使用须筛选优化对人T细胞毒性小的化合物,新靶标与新结构抗菌药,（五）抑制蛋白质分泌药物蛋白质分泌与细菌生长和毒力相关抑制蛋白质分泌发挥抑菌/杀菌作