ASCO早期肠癌进展

2015 ASCO早期肠癌治疗进展,指南中推荐的辅助化疗策略,均强调了III期患者需要接受辅助化疗，建议高危II期患者接受辅助化疗,高危II期的定义,CRC的辅助治疗热点与争议,II期辅助化疗是否能获益？筛选获益人群（高危分层、疗效预测因子）III期辅助治疗方案及周期预后/疗效预测因子,2015 ASCO CRC辅助治疗热点及进展,预后/疗效预测因子MSI与预后（ABS 3506）KRAS、BRAF与预后（ABS 3507）辅助治疗方案S-1相关的III期临床研究（ABS 3512）辅助治疗周期SCOT研究（ABS 3514）,PETACC8、NCCTG N0147研究中接受FOLFOX+/-cet辅助治疗的III期结肠癌患者MMR与临床预后的相关性分析Aziz Z. 2015 ASCO Oral Abstract #3506,MMR / MSI的预后价值,1. Imai and Yamamoto. Carcinogenesis 2008 2. Umetani, Annals of Surgical Oncology 2000 3. Rosen et al. Modern Pathology (2006) 19, 1414-14204. Nash GM et al. Ann Surg Oncol. 2010 Feb;17(2):416-24 5. NCCN clinical practice guidelines in Oncology colon cancer 2014 v2.,MMR与MSI一致率90%dMMR = MSI-H=MLH1或MSH2缺失pMMR = MSS/MSI-L=正常的蛋白表达MSI-H在、期结肠中的比例分别是22、12和3.5% 4MMR蛋白检测应强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展5,CRC的2种致癌通路,85%,15%,微卫星稳定（MSS）pMMR,微卫星不稳定（MSI）dMMR,散发型病例MLH1后生失活（MLH1启动子甲基化）,家族型病例Lynch综合征胚系突变：MLH1，MSH2等,2/3,1/3,BRAF突变50%,无BRAF V600E突变,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,MSI-H对III期结肠癌的影响,以5-FU为基础的辅助化疗MSI-H是预后良好的指标MMR缺陷机制可能影响对5-FU的有效性FOLFOX方案辅助化疗加用奥沙利铂后的生存获益与微卫星状态无关初步研究提示MSI是预后的预测指标需证实MMR缺陷机制对预后的影响尚不明确,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,PETACC8、NCCTG N0147研究设计,两项研究均修正入组标准为KRAS外显子2野生型治疗组的DFS均无统计学差异N0147研究：HR=1.210.98-1.49, p=0.08PETACC8研究：HR=1.050.85-1.29,p=0.66,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,散发型&家族型MSI的定义,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,Flow chart,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,临床及病理特征,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,Clinical and Pathological Characteristics,临床及病理特征,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,DFS,OS,MSI vs MSSMSI患者的DFS及OS较MSS患者有延长的趋势但无统计学差异,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,预后分析,DFS according to MMR status Subgroup analyses,MMR状态与DFS亚组分析,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,OS according to MMR status Subgroup analyses,MMR状态与OS亚组分析,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,家族型vs散发型DFS无统计学差异家族型OS显著长于散发型,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,预后分析,研究结论,MMR状态与预后总人群MSI不是有效的预后指标亚组分析在单用FOLFOX辅助化疗的人群中，MSI是预后良好的指标。但加用Cet的人群中则不是。Cet是否有衰减MSI影响的作用？需证实MSI人群散发性病例的临床结局显著差于家族型病例,Aziz Z. ASCO 2015 Oral Abstract #3506,BRAF V600E及KRAS第二外显子突变在微卫星稳定的接受FOLFOX+/-cet辅助治疗III期结肠癌患者中的预后价值分析PETACC8、N0147研究中3934例患者的荟萃分析Julien Taieb. Oral Abstract #3507,研究背景,KRASKRAS突变在mCRC被证实为预测EGFR抑制剂耐药的指标但对切除后的、无转移的CRC的预测价值不明BRAFmCRC的重要预后指标之一BRAF V600E突变与切除后的、无转移的CRC的不良预后是否相关仍有争议,Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507,研究目的,汇总两项大型研究PETACC8、N0147的数据，探讨在MSS（微卫星稳定）的III期结肠癌术后患者中，KRAS及BRAF 600E突变对下列生存数据的影响：1. 疾病复发时间（time to recurrence TTR)2. 复发后生存时间（survival after relapse SAR)3. 总生存时间（overall survival OS),Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507,Julien Taieb. . ASCO 2015 Oral Abstract #3507,TTR:KRAS 外显子2及BRAF突变,OS:KRAS 外显子2及BRAF突变,SAR:KRAS 外显子2及BRAF突变,研究结论,MSS状态的III期结肠癌术后患者接受FOLFOX辅助化疗时，BRAF V600E或KRAS外显子2突变（包括12,13密码子），是TTR、SAR、OS的独立预测因子。未来辅助治疗的临床研究应将基因突变考虑为重要的分层因素。III期结肠癌的MSI、RAS及BRAF检测应考虑列进未来的指南中。,2015 ASCO CRC辅助治疗热点及进展,预后/疗效预测因子MSI与预后（ABS 3506）KRAS、BRAF与预后（ABS 3507）辅助治疗方案S-1相关的III期临床研究（ABS 3512）辅助治疗周期SCOT研究（ABS 3514）,S-1对比Cap辅助治疗III期结肠癌的随机对照III期临床研究：JCOG0910Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).,主要终点：DFS次要终点：OS、安全性等,Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).,JCOG0910研究设计,非劣效性检验：DFS HR 1.24（3年DFS差值为5%）,JCOG0910研究结果,Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).,JCOG0910研究结果,Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).,研究的第2次中期分析后，考虑药物无效，数据及安全性监测委员会建议提前公布研究数据此研究对S-1对比Cap辅助治疗的DFS非劣性检验失败Cap使用人群的副反应以手足综合症为主，S-1则为胃肠道毒性S-1不应使用于III期结肠癌的辅助治疗,JCOG0910研究结论,Tetsuya, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3512).,2015 ASCO CRC辅助治疗热点及进展,预后/疗效预测因子MSI与预后（ABS 3506）KRAS、BRAF与预后（ABS 3507）辅助治疗方案S-1相关的III期临床研究（ABS 3512）辅助治疗周期SCOT研究（ABS 3514）,奥沙利铂辅助化疗周期3个月对比6个月的非劣性国际多中心随机对照III期临床研究：SCOT研究的毒性与生活质量数据Yusuke Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).,研究设计,高危II期及III期结直肠癌患者，接受FOLFOX或XELOX方案化疗3个月的效果是否等同于6个月，毒性更小？2008.5 2013.11 纳入6国，237个中心，6087例患者评估量表毒性：NCI-CTACAE生活质量：EORTC QLQ-C30/EQ-5D神经毒性：GOG-Ntx4以3年DFS为主要终点的非劣性研究3年DFS的HR设计为1.13，3y DFS为2.5%,Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).,研究结论,FOLFOX及XELOX均为安全、可耐受的辅助化疗方案。毒性反应谱的主要区别与氟尿嘧啶类药物有关尽管神经毒性持续存在，量表显示降低的生活质量将在1年后获得改善，提示目前的生活质量评估工具可能无法对毒性相关的不良状态进行全面有效的捕捉,Timothy I, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3514).,如何在更好的疗效、更好的生活质量和健康状态之间获得平衡，仍需等待SCOT研究的生存数据更新！,中国FOWARC研究-mFOLFOX6加或不加放疗术前新辅助治疗局部进展期直肠癌的多中心随机对照研究,Wang J, et al. ASCO 2015 (Abstrat 3500),FOWARC研究设计,局部进展期直肠癌，距离肛缘3b或N+或血管外浸润）；病灶可R0切除n=57,mFOLFOX62个月,术前短程放疗25Gy/5daily fraction,手术,mFOLFOX6或CapOX4个月,研究结果1,mFOLFOX62个月,手术,术前短程放疗25Gy/5daily fraction,14天内,1周内,mFOLFOX6或CapOX4个月,人 57人 58人 58人 57人 20人减量 全部患者全剂量 1名拒绝手术 22人延期 1名放疗后失访 1名NAC时贲门痉挛,43人（57%）经腹骶直肠切除术，11（19%）行腹会阴切除，3名（5%）行hartmanns 手