重症感染抗生素治疗策略研究

重症感染抗生素治疗策略,一、有关耐药和重症感染的现状,2010CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,我国呈现人口老龄化趋势,2000年,2008年,2020年,老年人口百分比(%),老年人口已达1.1亿占世界老年人口的23%占亚洲的38%,每8个人中就有1位老年人,1、中华人民共和国人口统计局。五次人口普查资料计算。2、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版。3、CountryCooperationStrategy:WHOChina.TheOfficeoftheWorldHealthOrganizationRepresentativeinChina(2004),老年人是社区感染的高危人群随着社区老龄化趋势，社区感染发病率亦将随之增加,人群构成,CAI,HCAI,HAI,Onset,年轻人无基础疾病可以有重症耐药性低,老年人有基础疾病重症较多耐药性高,CAI与HAI的界限混合,产超广谱-内酰胺酶（ESBL）的革兰阴性菌检出率上升,Wang.ChineseJournalofInfectionandChemotherapy,2008,Vol.8,No.5:325-333,社区呼吸道感染常见致病菌耐药率,具有严重感染的危重病患者，如患下列感染的患者：呼吸机相关性肺炎（VAP）重症CAP、重症HAP血流感染（特别是粒细胞减少或缺乏）中枢感染严重脓毒血症脓毒性休克,病种重：血行感染、骨髓炎、心内膜炎、中枢感染等程度重：呼吸道、肠道、泌尿道、皮肤软组织等的重度感染病种重+程度重,Mortalityofdiseasestate,LunaC,etal.Chest1997;111:676-685lvarez-LermaF,etal.IntensiveCareMed1996;22:387-394RelloJ,etalAmJRespCritCareMed1997;156;196-200KollefMH,etal.AnnInterMed1995;122:743-748ClechC,etal.IntensiveXareMed2004;30:1327-1333Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed2005;31:649-55,存活率,抗生素治疗不当对VAP病死率的影响,起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高,产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%,TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.,对意大利某医院1999年1月-2004年12月186例产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌)血流感染患者的回顾性队列研究，患者采用-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、氟喹诺酮、抗假单胞菌头孢菌素、氨基糖苷类或碳青霉烯治疗,死亡率,产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率,产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍,院内死亡率,PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333,起始充分治疗显著降低产ESBL肠杆菌感染患者的病死率,起始充分治疗的产ESBL肠杆菌感染患者其14天病死率下降80%,14天病死率,数据来自PatersonDL等2004年发表的一项前瞻性研究；起始充分治疗即起始使用的抗菌药物对病原体敏感,下降80%,PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333,耐药菌感染显著增加患者死亡率,患者百分比(%),TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌菌血症患者对临床预后的影响,P=0.003,PMIC头孢菌素类60%-70%青霉素类50%碳青霉烯类40%,抗非发酵菌的考虑,铜绿假单胞菌可选抗生素,抗假单胞菌青霉素类哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林、替卡西林/克拉维酸抗假单胞菌头孢菌素类头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、氨曲南碳青霉烯类帕尼培南、美罗培南、亚胺培南、比阿培南氨基糖苷类阿米卡星、妥布霉素、异帕米星、庆大霉素氟喹诺酮类环丙沙星、左氧氟沙星-其他抗生素：多粘菌素BE、磷霉素,一般根据药敏表型,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332339,不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332339,二线用药,百分比(%),联合治疗能显著提高MDR革兰阴性菌VAP患者充分抗菌治疗的比例及28天细菌清除率,HeylandDKetal.CritCareMed2008;36:737744,对一项随机、对照研究的MDR(包括假单胞菌属、不动杆菌属以及其他MDR革兰阴性菌)致病菌感染VAP患者亚群分析,P=0.014,P0.001,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:3323392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,联合治疗方案,铜绿假单胞菌抗假单胞菌碳青霉烯+氨基糖苷类抗假单胞菌碳青霉烯+磷霉素鲍曼不动杆菌抗不动杆菌碳青霉烯+舒巴坦抗不动杆菌碳青霉烯+多粘菌素,广谱和强大的抗菌活性（+、-和厌氧菌）；杀菌迅速和临床疗效好；对临床常见内酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br）高度稳定；对碳青霉烯类耐药的肠杆菌少见；肠杆菌发生耐药性选择的危险极小；接种反应极小；安全性和耐受性好；对嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌耐药。,三、帕尼培南的特点,碳青霉烯的共同特点,帕尼培南特点,亚胺培南、帕尼培南属于起始快速杀菌类药物,起始杀菌活性(%),Evaluationofantibioticsbythemethodofinitialbactericidalactivity.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.,1.杀菌速度快的特点,98.2,86.1,最初1小时内杀菌能力比较,帕尼培南,亚胺培南,帕尼培南在细菌的静止期也具有强力的杀菌作用,P.aeruginosaE-2,指数增殖期指数增殖期静止期静止期初期,西野武志他:Chemotherapy39(S-3)55(1991),帕尼培南,头孢他啶,哌拉西林,（時間）,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL(4MIC),生菌数,(logCFU/mL),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL(4MIC),生菌数,(logCFU/mL),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,50g/mL(4MIC),生菌数,(logCFU/mL),2.全效杀菌剂加PAE的特点,肺炎克雷伯菌,粘质沙雷菌,MIC90(g/mL),卡他莫拉菌,大肠埃希菌,铜绿假单胞菌,弗劳地枸橼酸菌,阴沟肠杆菌,产气肠杆菌,雷极普洛威登菌,摩氏摩根菌,产酸克雷伯菌,普通变形杆菌,奇异变形杆菌,流感嗜血杆菌Se,-内酰胺酶阴性氨苄西林耐药的流感嗜血杆菌,MSSA,MRSA,PRSP,粪肠球菌,MSSE,MRSE,化脓性链球菌,无乳链球菌,PISP,PSSP,溶血性链球菌,屎肠球菌,亚胺培南,美罗培南,帕尼培南,帕尼培南对临床分离菌株的抗菌活性,致病菌,革兰阳性菌,革兰阴性菌,致病菌,3.抗菌活性强的特点,碳青霉烯类体外抗球菌作用,对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌（包括产ESBL菌株）帕尼培南几乎100%敏感；对肠杆菌属、枸橼酸杆菌属（包括产AmpC菌株）帕尼培南几乎100%敏感；对铜绿假单胞菌美洛培南略好于帕尼培南、亚胺培南；对鲍曼不动杆菌亚胺培南略好于帕尼培南、美洛培南；抗葡萄球菌、肠球菌等活性帕尼培南亚胺培南美罗培南,4.有更好临床疗效的特点,松井隆他：第82回日本泌尿器科学会1994.4,0,1000,2000,3000,4000,帕尼培南,亚胺培南,美罗培南,头孢他啶,P.aeruginosaPAO1P.aeruginosa1594P.aeruginosa2287,Control,在绿脓杆菌液中加入药物后的内毒素游离量,（细菌液：106CFU/mL、添加药物浓度：MIC）,5000,6000,内毒素游离量,（/m）,作用部位和形态变化的相关性（绿脓杆菌）,PBP2,容易被巨噬细胞吞噬,内毒素释放量少,阻止细胞变长,细胞壁的表面积小,初期杀菌能力强,不容易被巨噬细胞吞噬,内毒素释放量多,阻止细胞中隔的合成,细胞壁的表面积大,初期杀菌能力弱,作用部位,形态变化,球形,丝状,对PBP2的结合力强还是和PBP3的亲和力强，决定了细菌的形态变化,PBP3,内毒素游离的机制及其作用,防治感染性休克,JpnJAntibiot.2004;04:57-61,四、重症感染的指南与实践,晚发、MDR危险因素和所有重症HAP经验选择,2005ATS,碳青霉烯类在CAP和HAP治疗指南中的推荐,2010年39版热病,推荐剂量,泰能0.5gq8h0.5gq6h美平0.5gq8h1gq8h克倍宁0.5gq8h0.5gq6h,中度重度,重症感染执行初始治疗的时间要求,建议及早开始静脉应用抗生素感染性休克确认后1小时内（B）严重sepsis而无休克者确认后1小时内（D）,SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed2008;36(1):296-327.,早期及时抗生素治疗的重要性,耐药菌株存活,耐药菌株占优势,抗生素杀死敏感菌株,耐药株繁殖/基因遗传,某些细菌增殖一代仅需15-20min!,Lodiseetal.AntimicrobAgentsChemother2007;51:35103515,铜绿假单胞菌血流感染预测30天病死率的参数,有效抗生素给药启动时间与死亡率,低血压后第2小时接受有效抗菌药物，与第1小时内者比较，住院死亡率显著增加(OR1.67;95%CI1.12-2.48)多因素分析（包括APACHEII及治疗参数等）：有效抗微生物药物使用的启动时间，是预示结局最强的单一因子,Kumaretal,Durationofhypotensionbeforeinitiationofeffectiveantimicrobialtherapyisthecriticaldeterminantofsurvivalinhumansepticshock.CritCareMed.2006Jun;34(6):1589-96,延误起始治疗的原因,不认识重症感染和及时治疗的极端重要性不认识和评估细菌耐药未给予抗生素静脉应用并立即转入病房未能即时启动医嘱未执行多药方案管理和后勤的延误,Sepsishandbook2007124,矛盾?！,初始治疗不得不应用广谱强效抗生素，全面覆盖所有的可疑致病菌，否则影响预后广覆盖的强效抗生素治疗，导致强大的抗生素选择性压力，必然增加致病菌耐药,降阶梯治疗试图达到两方面的平衡,Kollef.CriticalCare2001,5:189195.,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”对耐药菌感染的高危患者，一开始就选择广谱抗生素组合、以覆盖最可能的感染致病菌一旦获得病原学检查结果（48-72小时），尽快改为敏感的窄谱抗生素方案，若感染诊断不成立，则停用抗生素,降阶梯治疗（De-escalationtherapy）,临床反应良好的起始适当治疗确定致病菌，并了解其敏感性；根据致病菌的药敏报告评估并修正起始的抗生素治疗方案根据患者病情改善的情况和自身因素，对起始的治疗方案是否进行调整作出判断,SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000;162:505-511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001;163:1371-1375.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.,考虑“降级”方案时的一般原则,降阶梯策略的实际效果,143例VAP患者（气管内吸引和BAL培养诊断）降阶梯治疗58例（40.5%）继续原治疗85例（59.5%）ICU留住天数缩短(17.2vs.22.7,p0.05)住院期缩短(23.7vs.29.8,p0.05)死亡率降低,GiantsouEetal.IntensiveCareMed2007,33(9):1533-1540.,降阶梯在临床实践中的应用,0,60,100,20,40,80,喹诺酮,%调整抗生素的比例,头孢吡肟,碳青霉烯,哌拉/他唑,KollefMH.Chest2006;129:1210-1218,恰当的初始经验性治疗应努力将疗程从传统的1421d缩短至710d，只要证明病原体不是PA，而且具有良好治疗反应通常抗生素治疗使用抗生素治疗