一例化妆品汞中毒致肾病综合征患者的病例讨论

,1例化妆品汞中毒相关性肾病综合征患者的病例讨论,基本信息,女44岁主诉：阵发性头晕3周，双下肢水肿、尿量减少2周入院日期：2013-07-22,2/2/2018,现病史,3周前 无明显诱因出现阵发性头晕，伴短暂黑朦，每次发作持续约3-5秒，休息后可缓解，就诊当地诊所测收缩压90mmHg，舒张压测不出，予输液治疗7天后好转（具体不详）。2周前 开始出现双下肢及眶周水肿，自觉尿中泡沫增多、尿量减少，约800ml/天，休息后无缓解。,现病史,1周前就诊于宁夏医科大学总医院，查：血常规：WBC4.39109/L，RBC5.581012/L，HBG161g/L，PLT240109/L；尿常规：尿蛋白（4+），隐血（2+）；血生化：Cr61.5umol/L，ALB13.8g/L，CHO12.38mmol/L；空腹血糖5.17mmol/L，糖化血红蛋白6.3%，OGTT2h血糖9.39mmol/L；24h尿蛋白定量2.603g（尿量700mL）；术前：HBsAg（+）、HBcAb（+）、HBeAb（+），HBV-DNA1*103/L，肿标高，自身抗体谱均阴性；B超示腹水及盆腔积液；考虑肾病综合征可能性大，予扩容、利尿消肿对症治疗5天未见缓解，为进一步诊治，按“肾病综合征”收入我院肾内科。,既往史、个人史、婚育史、家族史,既往史：1周前于外院发现乙肝“小三阳”，行OGTT实验，诊断为糖耐量异常（空腹血糖正常，餐后2h大于7.8小于11.1，无糖尿病症状），余无特殊。个人史：生于宁夏平罗县，久居本地，余无特殊。婚育史：适龄结婚，2子体健，爱人体健，月经史：初潮13岁，3-5天/28-30天，末次月经2013.7.10。家族史：父亲有肺气肿，母亲有糖尿病，否认家族性遗传病史。,2/2/2018,入院查体,患者自发病来饮食、睡眠可，大便正常，小便减少，体重较前增加9kg入院查体：体温36.2，呼吸20次/分，心率72次/分，血压120/80mmHg身高165cm，体重87kg，BMI 32kg/m2颜面及眼睑浮肿，双下肢重度凹陷性水肿,病例特点,44岁中年女性，病程3周；急性起病，尿量减少，尿常规尿蛋白4+，肾功能正常，低蛋白血症（30g/L）、高度水肿、高脂血症，考虑可能为肾病综合征；一周前查出乙肝“小三阳”及糖耐量异常。,初步诊疗方案,患者高度水肿、高脂血症、低蛋白血症、肾功能正常，予低盐、低脂优质蛋白饮食，应严格限盐（3g/d）、限水（约1000ml/d）；入院第二天行肾穿，完善血常规凝血功能检查，以评估肾穿出血风险，肾穿后需监测血压、心率，密切观察有无出血症状；在明确病理类型前，暂予对症治疗为主：氢氯噻嗪片25mg qd po，螺内酯片20mg qd po利尿消肿；阿托伐他汀钙片20mg qd po调脂治疗。,相关检查,血常规：WBC4.98109/L，RBC6.151012/L，HGB180g/L，HCT50.5%，PLT281109/L；尿相差：RBC2-5HPF，管型2-4LPF，偶见颗粒；尿渗透压：正常；生化：Cr86umol/L，UA224umol/L，ALB14g/L，TC15.32mmol/L，TG3.13mmol/L，LDL-C12.25mmol/L，K4.8mmol/L，Glu4.78mmol/L，Ca1.8 mmol/L，IgG197mg/dL；24h尿蛋白定量5.94g；术前检查：HBsAg（+）、HBcAb（+）、HBeAb（+），HBV-DNA1103/L；肿瘤标志物：CA15366.38U/ml、CA19940.8U/ml、CA125559U/ml凝血象：Fib7.18g/L，APTT46.6s，TT23.5s；B超示：右肾13cm *5.8cm *5.8cm，左肾12cm *5.1cm *6.1cm，双肾增大，弥漫性病变，肝囊肿；胸正侧位片示：肺纹理强，右肺内见条状高密度影，考虑叶间裂积液，右侧胸腔积液。,肾穿病理,石蜡荧光：IgA+，IgG+，IgM+，C1q-，FRA-，C3-，肾穿组织可见19个肾小球，肾小球基底膜空泡变性，系膜细胞和基质轻度弥漫增生，系膜区可见嗜复红蛋白沉积，肾小管上皮细胞空泡及颗粒变性，灶状萎缩，肾间质灶状淋巴及单核细胞浸润伴纤维化，小动脉管壁增厚，符合肾小球微小病变，待电镜进一步诊断。,追问病史,3月前持续使用过当地小卖部购买的化妆品芮薇“白里透红”祛斑美白霜，使用后几日美白效果显著。查体：下巴遗留有大块灰黑色斑点（长期滥用劣质美白化妆品引起汞中毒的人，会皮肤灰暗、角质增多、长灰黑色斑点、深层暗疮;太阳晒后有热胀感，色斑逐渐加深而经久不愈。长斑部位多在两颊及下巴、额头，以颧骨处最为严重。当有害物质累计到一定程度就会给全身带来损害，特别是肝、肾。汞中毒者会性格改变，贫血、烦躁、牙龈发炎，神经衰弱，患汞斑者有时会出现腰酸症状。）D12出现腰背酸痛，右侧大腿轻度红肿、麻木，局部皮温略高，全身多处压痛。D15送检307医院毒物分析回报：血清汞40.2ng/mL（正常值汞2.5 ng/mL），尿汞56.2ug/L（正常值10ug/L）。,诊疗过程中出现的问题,水肿难以消退间断使用右旋糖酐葡萄糖注射液、血浆扩容后利尿丹毒or血栓or汞中毒引起？红肿热痛，测双腿腿围右腿比左腿大4cm， 右腿有麻木感糖耐量异常时应用激素监测血糖乙肝小三阳应用激素HBV-DNA1*103/L加用抗病毒药物恩替卡韦，定期复查乙肝病毒复制情况,药学监护点,高度水肿，应限盐，利尿剂的选择患者目前高度水肿，应限盐（3g/d）、限水（约1000ml/d），监测尿量、体重变化。为预防肾穿后出血，注射用卡络磺钠建议医师用10%葡萄糖注射液作为溶媒，而不宜用氯化钠注射液，以免加重水肿，250ml 0.9氯化钠注射液已含氯化钠2.25g。基础利尿剂太弱，结合尿量，建议静脉用呋塞米，监测电解质（血钾较前降低，便秘）低蛋白血症，谨防血栓风险，应用低分子肝素及双嘧达莫时的不良反应监测监测血糖,血糖监测结果,用药情况,20mg qn po,60mg qd ivgtt,5000iu qd ih,25mg qid,5mg qd,0.5mg qd,50mg qid,75mg qid,交替漱口,用药情况,1.25g q12h ivgtt,500mg q8h po,500mg tid,1500mg tid,0.25ug qd,60mg qd,40mg qd ivgtt,50mg qd,利尿剂、尿量、体重变化,20mg qd po,25mg qd po,20mg qd iv,60mg qd 静脉泵入,D15 1800 87D16 2000 87 D17 2500 86D18 2800 85D19 3300 83D20 3250 81 D21 4600 79,尿量与体重变化图,化妆品汞中毒致肾损害时激素的使用存在争议！,激素的使用,如病情较重或在驱汞治疗过程中病情加重，表现为肾综时，应考虑使用糖皮质激素；汞毒性肾综激素的剂量较原发肾综要小，疗程亦短 ；因驱汞治疗与其同时进行，激素用量应较治疗原发肾综要小，以醋酸泼尼松0.5mg/kg/d 为宜。,出院时,患者水肿较前明显好转体重较入院时下降8kgAlb稍上升至20g/L，Ca1.85mmol/L，K4.4 mmol/L，24h尿蛋白定量未查暂于外院驱汞治疗，出院时减量为45mg qd,外院驱汞治疗,北京朝阳医院驱汞治疗（8月13.14.15日第一疗程驱汞，8月16.17.18.19日休息，8月20.21.22日第二疗程驱汞）测24h尿汞：8月16 日1503.9ug/d 8月19日 303.6ug/d 8月20日 57.4ug/d二巯基丙磺酸钠0.25g im qd驱汞治疗，驱3天休4天，8-23出院10月9日当地医院复查，Alb36g/L，K4.1mmol/L，血脂正常尿常规：尿蛋白转阴，乙肝DAN未复制目前激素35mg，仍感乏力，右腿比左腿疼，浑身没劲，,随访,附：文献阅读报告,汞是具有肾毒性的金属，汞广泛存在于自然界中，主要有3种形态，即元素汞或汞蒸气、无机汞化合物以及有机汞。元素汞主要以蒸气形式经由呼吸道侵入体内，它具有高度脂溶性，经呼吸道吸收入血后迅速通过血脑屏障，并从Hg氧化成Hg2+而滞留脑中，此外也分布于肾、肝、心脏中。Hg也能通过胎盘。金属汞清除半衰期为4060天，主要通过尿和粪便排泄。无机汞化合物 主要侵入途径是消化道，经呼吸道和皮肤吸收很少，但含汞的液体长期涂抹皮肤可引起汞过量吸收致汞中毒。无机汞进入人体后解离出Hg2+，在肾脏浓度最高，不能通过胎盘。化妆品中汞以无机汞为主，因此，容易累及肾脏，出现汞中毒相关性肾病。有机汞主要有两种形式：烷基汞和苯基汞、甲氧基乙基汞。主要经消化道吸收(90)，皮肤吸收少。半衰期长达70天。,汞,早在1818年Blackall就报道了汞制剂导致患者蛋白尿。自20世纪80年代以来，重金属中毒性肾病在国内开始受到重视。近年来在日常生活中发生的汞中毒，如使用化妆品、染发剂、中药“秘方”等导致的汞中毒相关性肾病时有发生。其临床表现不特异，难以得到足够的重视，易被误诊、漏诊及误治。临床上部分难治性慢性肾小球肾炎、肾病综合征，应注意除外是否慢性隐匿性汞中毒所致，以期做到此病的早发现、早诊断、早治疗。王汉斌，刘晓玲，王海燕.提高对生活接触致汞中毒相关性肾病的进一步认识J. 中国医刊,2011,46（7）：579-580.,汞中毒临床表现,肾外表现神经系统症状：口唇、鼻、四肢远端感觉异常、痉挛、震颤，严重病人出现共济失调、构音障碍、视野缩小甚而听力丧失、昏迷等。消化道症状：恶心、呕吐、口咽黏膜烧灼感和腹泻、腹痛等。全身症状：乏力、寒战、发热等。呼吸道症状：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、紫绀、肺水肿等。口腔内金属味、牙龈肿痛、牙齿松动、牙龈蓝黑色汞线等。肾脏表现 急性大量进入人体的汞离子造成急性肾小管坏死，呈少尿(无尿)、急性肾衰竭；慢性少量持续的汞中毒则可致肾小球损伤为主的表现，如蛋白尿、镜下血尿，甚至肾病综合征，有时伴高血压、夜尿增多。,汞中毒的诊断,急性汞中毒的诊断多无困难，尿汞明显增高具有重要的诊断价值。慢性汞中毒的诊断必须具备明确的长期汞接触史；可根据诊断标准分为轻中重三级。轻度：如神经衰弱口腔炎震颤等，唯程度较轻；若上述表现加重，并具有精神和性格改变，可诊为中度中毒；若再合并有中毒性脑病，即可诊为重度中毒。尿汞多不与症状体征平行，仅可作过量汞接触的依据；若尿汞不高，可行驱汞试验，以利确诊。尿汞正常值的上限，中国规定为10ug/L。,相关检查,血汞浓度18.6ng/ml ( 正常值 2.5ng/ml)，尿汞浓度 22.2ug/L化妆品含汞浓度 4.5mg/kg( 正常值 1mg/kg);,李红艳，魏日胞，王远大，杨勇.1 例化妆品汞中毒相关肾病综合征临床病理分析J. 军医进修学院学报,2011,32(9):975-977.,病理特点,慢性吸收后汞中毒所致的肾脏病变呈多种病理特征，以膜性病变和系膜增生性病变为多见。亦有局灶节段性硬化，系膜增生性IgA肾病，并可伴有程度不等的肾小管损伤a,b目前笔者诊治汞中毒相关性肾病呈肾病综合征表现者16例，有13例行肾穿刺活检术，病理类型有膜性肾病、微小病变肾病、轻度系膜性增生性IgA肾病、局灶节段硬化性肾小球肾炎c。,Pelclov D,Luks E,Urban P, Preiss J, et a1. Mercury intoxication from skin ointment containing mercuric ammonium chlorideJ. Int Arch Occup Environ Health.2002，75(suppl)：s5459Li SJ,Zhang SH,Chen HP, et al. Mercury-induced membranous nephropathy: clinical and pathological featuresJ. Clin J Am Soc Nephrol.2010,5(3):439-444.王汉斌，刘晓玲，王海燕. 提高对生活接触致汞中毒相关性肾病的进一步认识J. 中国医刊,2011,46（7）：579-580.,主要病理诊断,膜性肾病13局灶增生性IgA肾病2微小病变3 45,1.李红艳，魏日胞，王远大，杨勇.1 例化妆品汞中毒相关肾病综合征临床病理分析J. 军医进修学院学报,2011,32(9):975-977.2.曹景鑫, 宋玉果.1 例化妆品致汞中毒性肾病综合征临床分析J.中国职业医学, 2013,40(1):36-37.3.2例化妆品致汞中毒性肾病综合征病例报告并文献复习J.中国职业医学,2011,38(3):227-228.4.王汉斌，刘晓玲，陈杏.汞中毒相关肾病综合征J. 中国医刊,2012,47（2）:176-178.5.杜偲倩，周颖，崔一民.汞中毒相关性肾损害病例报道一例J.药物警戒, 2011,8(4):38-40.,机制,HUA等认为汞引起肾损伤有免疫机制参与， 汞与体内蛋白结合生成抗原， 引发变态反应，并可降低白蛋白的负电性而使其更易透过肾小球滤过膜的静电屏障，导致膜性病变。在肾小管上皮细胞内，无机汞可于各种酶系统包括线粒体与微粒体内的酶相结合，引起非特异性细胞损伤和细胞死亡。它对含巯基的配体具有特别的亲和力，导致很多含有巯基成分的酶失活。同时作用于细胞膜的巯基、磷酰基，抑制ATP酶，改变细胞膜通透性，细胞内钙离子浓度自稳性改变，内皮细胞损伤。通过上述机制造成肾小管上皮细胞损伤，导致急性肾小管坏死。,Hua J,Pelletier L,Berlin M,Druet P. Autoimmune glomerulonephritis induced by mercury vapour exposure in the Brown Norway ratJ. Toxicology.1993,79(2):119-129. Nath KA， Croatt AJ， Likely S， et al. Renal oxidant injury and oxidant response induced by mercuryJ. Kidney Int， 1996， 50（3）：1032-1043.,治疗（总结）,病史明确的患者早期进行药物驱汞治疗是首选治疗方法，且疗效较好。应用常规剂量二巯丙磺酸钠 0.25g/d im较为安全。血液净化治疗：对于急性汞中毒导致急性肾小管坏死者，尽早做血液透析是非常重要的。体内的汞主要是通过尿排出，当病人出现无尿时，无法通过肾脏排汞，使用驱汞治疗(二巯丙磺钠)难以达到治疗目的。抗自由基治疗及对症治疗：早期应用氧自由基清除剂可有效地减轻中毒性损伤。在浮肿较明显时，可适量应用利尿剂，排钾与保钾利尿剂配伍应用，增加排尿，预防肾功能损害效果较好。由于驱汞疗程较长，为避免络合综合征的发生，适当给予补充微量元素及钙剂。针对患者血脂高、血液呈高凝状态，易并发感染、血栓、栓塞等风险，适当给予降脂、抗凝、抗感染、纠正电解质紊乱等治疗，对减少并发症发生可起到积极作用。是否应用激素尚有一定争议，一般认为浮肿明显、尿蛋白增加、血浆蛋白持续性降低、血脂进行性升高时，可以考虑使用糖皮质激素，但要个体化。,Hoshino AC,Ferreira HP,Malm O,Carvallo RM,Cmara VM. A systematic review of mercury ototoxicity. Cad Saude Publica, 2012;28(7):1239-1248.王凡， 黄胜青， 杨平， 等 汞毒性肾病综合征的临床特点及治疗体会J中华劳动卫生职业病杂志，2001， 19( 5) : 373 374王汉斌，刘晓玲，陈杏.汞中毒相关肾病综合征J. 中国医刊,2012,47（2）：176-178.,二巯丙磺酸钠,机制其巯基可与汞离子结合成巯-汞复合物，随尿排出，使组织中被汞离子抑制的酶得到复能。不良反应常见副作用有头晕、头痛、恶心、食欲减退、无力等偶见腹痛或低血钾少见皮疹，全身过敏反应或剥脱性皮炎,治疗（例1）,驱汞治疗 给予二巯基丙磺酸钠 0.25g 1次/d肌肉注射，连用3d，停4d为1个疗程；膜性肾病 辅用能量合剂、微量元素、补充钙制剂及扩容利尿等对症处理，没用激素及免疫抑制剂。第2个疗程结束时患者双下肢水肿减轻，尿量增多；第3个疗程治疗后，复查 24h 尿蛋白明显减少，水肿基本消失，患者记忆力明显恢复，全身酸痛不适症状缓解出院。第6疗程后24h尿蛋白减少50%（ 24h尿蛋白8.752g降至3.752）。,李红艳，魏日胞，王远大，杨勇.1 例化妆品汞中毒相关肾病综合征临床病理分析J. 军医进修学院学报,2011,32(9):975-977.,治疗（例2）,以二巯基丙磺酸钠( DMPS) 驱汞治疗 4 个疗程， 考虑到该患者已出现肾功能损害，使用大量络合剂会加重肾脏负担，驱汞治疗前2 d 络合剂用常规剂量的半量进行驱排，第 1 疗程共驱汞 5d（DMPS 用量为前2 d 每次0. 125 g ，后3 d 每次0. 25 g，qd im）； 其余疗程都是驱汞3 d， DMPS 每次0. 25 g qd im ；驱汞治疗时给予补充白蛋白提高血浆胶体渗透压及万汶扩容，甲泼尼龙40 mg 每日 1 次静脉滴注治疗局灶增生性 IgA 肾病，并予利尿、纠正电解质紊乱、抗凝、降脂、预防感染、保肝、补充微量元素及钙剂等治疗； 经4个疗程治疗， 患者病情明显改善，出院。,曹景鑫, 宋玉果.1 例化妆品致汞中毒性肾病综合征临床分析J.中国职业医学, 2013,40(1):36-37.,治疗（例3）,微小病变：予二巯基丁二酸(DMSA)0.5g tid po，用3d停4d为1个疗程。同时予泼尼松60mg/d，qd po，以及保肝药物应用，监测尿汞、肝功、肾功。3周后尿汞降低，尿PRO(- )，水肿消退。泼尼松开始减量，每2周减5mg。DMSA共完成4个疗程，泼尼松共使用7个月后停用。实践证明，应用常规剂量DMSA驱汞治疗安全有效。Frumkin等研究了美国一氯碱厂中119名具有汞接触史的工人，分别测定给予10m