系统性血管炎

系统性血管炎的诊断,概 念,系统性血管炎（Systemic Vasculitis）是一组以血管的炎症与坏死为主要病理改变的炎性疾病。临床表现因受累血管的类型、大小、部位及病理特点不同而表现各异。其常累及全身多个系统，引起多系统多脏器功能障碍，但也可局限于某一脏器。系统性血管炎常累及的部位为皮肤、肾脏、肺、神经系统等。本组疾病临床表现复杂多样，变化多端，大多数属疑难杂症。,系统性血管炎的分类 1993年chapel hill,大血管性血管炎 巨细胞动脉炎 大动脉炎（Takayasu动脉炎） 中等血管性血管炎 结节性多动脉炎(经典型) 川崎病 小血管性血管炎 韦氏肉芽肿(Wegeners granulomatosis WG) 变应性肉芽肿病(Churg-Strauss syndrome CSS) 显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis MPA) 过敏性紫癜(Henoch-Schonlein紫癜) 冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞破碎性血管炎,Chapel Hill会议关于系统性血管炎的命名定义,一、大血管的血管炎病 1.巨细胞(颞)动脉炎 : 主动脉及其主要分支的肉芽肿性动脉炎,特别易于颈动脉的颅外分支。常累及颞动脉，多发于50岁以上人，多并有风湿性多肌痛 2.Takayasu动脉炎 : 主动脉及其主要分支的肉芽肿性炎症，多发于50岁以下,Chapel Hill会议关于系统性血管炎的命名定义,二、中等大小血管的血管炎病 1.结节性多动脉炎 : 中动脉及小动脉的坏死性炎症，不伴有肾小球肾炎或微小动（arteriole）、毛细血管（capillary）或微小静脉（venule）炎症 2.川崎（kawasaki）病 : 累及大、中、小动脉的血管炎，并伴有皮肤粘膜淋巴结综合征，累及冠状动脉并可累及主动脉及静脉，多发于儿童,Chapel Hill会议关于系统性血管炎的命名定义,三、小血管的血管炎1.韦格纳肉芽肿（Wegeners granulomatosis）: 累及呼吸道的肉芽肿性炎症及涉及小到中血管的坏死性血管炎（如毛细血管、微小静脉、微小动脉、动脉），坏死性肾小球肾炎多见2.变应性肉芽肿性血管炎(churg strauss yasculitis) : 累及呼吸道的高嗜酸细胞肉芽肿性炎症及涉及小到中等大小血管的坏死性血管炎，伴有哮喘和高嗜酸细胞血症3.显微镜下多血管炎(microscopic polyangietis) (微多动脉炎) : 累及小血管(毛细血管、微小静脉或微小动脉)的坏死性血管炎，很少或无免疫物沉积，也可能涉及小及中等动脉，坏死性肾小球肾炎很多见，肺毛细血管炎也常发生,疾病分布,流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲，亚洲、非洲等的相关资料较少 各地总的年发病率为39141.54/百万成年人口 最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS,血管炎疾病的相对构成比,巨细胞动脉炎占21.4%结节性多动脉炎（包括经典型PAN和MPA）占11.8%过敏性紫癜占9.3韦格纳肉芽肿和白细胞碎裂性血管炎各占8.5多发性大动脉炎占6.3川崎病占5.2变应性肉芽肿性血管炎占2.0其他（包括其他类型血管炎和未分类的血管炎）占27.0,年龄、性别分布,系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同，总规律是除多发性大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外，其他疾病均为男性略多于女性，或无明显性别差异。 总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。,年龄、性别分布,如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁；川崎病则均发生于儿童期；多发性大动脉炎以青年发病为主，40岁以上很少发病；过敏性紫癜绝大多数发生于47岁的儿童，成年发病的较少；巨细胞动脉炎（又称颞动脉炎，TA）均发生于60岁以上的老年人中，随年龄的增高发病率亦增加，80岁以上TA发病率是60岁的630倍。,病因与发病机制,大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。目前认为血管炎的发病机制主要是感染原对血管的直接损害和免疫异常介导的炎症反应,临床表现,一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。,临床表现,肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性,临床表现,系统性血管炎无特异性的临床表现上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS),以下各项为前4周内，由血管炎所致的新近表现或病情加重 系统性表现3(最高总分) 皮肤表现 6(最高总分)粘膜/眼 6(最高总分) 耳鼻喉 6(最高总分)胸部6(最高总分) 心血管 6(最高总分)腹部 9(最高总分) 肾脏12(最高总分)神经系统 9(最高总分) 说明：1各系统评分皆有最高限，评分总分最高63分215分以上为活动3本表引自Loqmani R A, Bacon P A, moots R J, et al. Birmingham vasculitis activity score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med, 1994, 87:671-8.,伯明翰系统性血管炎活动评分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS),血管炎诊断中的问题,抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA）,ANCA的检测的方法ANCA在血管炎诊断中的意义,ANCA的靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（Elastase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）,ANCA分型,ANCA分为：细胞浆型 (cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3; 核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。,C-ANCA靶抗原,蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein, BPI） 弹性蛋白酶（Elastase） 组织蛋白酶G（Cathepsin G）天青杀素（Azurocidin）,P-ANCA靶抗原,髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO） 溶酶体（ Lysozyme）乳铁蛋白（Lactoferria，LF） 天青杀素（Azurocidin）,ANCA相关血管炎,韦格纳肉芽肿（Wegeners granulomatosis，WG）Churg-Strauss综合征（Churg-Strauss syndrome，CSS）显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis),ANCA相关血管炎,韦格纳肉芽肿（WG）、显微镜下多血管炎（MPA）和ChurgStrauss 综合征（CSS）这三种疾病在病理、临床、实验室特点方面有很多相似性，因此三者被归为一类。,ANCA相关血管炎,这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；它们合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白Ig沉积）相似；有时还有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。,ANCA,PR3-ANCA和MPO-ANCA只能在几种疾病检出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA的敏感性波动于50% 90%。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性结果无法排除高度可疑血管炎的病人。,ANCA相关疾病,结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。 这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。,ANCA相关疾病,ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非PR3和非MPO的，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）。,ANCA相关疾病,ANCA假阳性反应的重要因素是药物，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。二甲胺四环素还可造成可逆性自身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。,ANCA只在临床综合分析的前提下有价值,抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA),抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病的检出率最高。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。,抗内皮细胞抗体（AECA）,免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA的水平还与疾病的活动性有关。,抗内皮细胞抗体与血管炎的相关性,Semi Arth Rheum 1997, 27: 98-109,关于血管炎的病理诊断,病 理,血管炎可以累及体内任何血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。,WG病理学特点,WG典型的炎性病变包括坏死、肉芽肿和血管炎。 病理标本的大小，切片是否完全，读片是否全面会影响最后的诊断。,WG鼻和副鼻窦病理,头颈部可获得的病理组织(多来自鼻和副鼻窦)较少，以此来表现WG的所有病理学特点有困难。血管炎、坏死以及肉芽肿炎症三者之间有所重叠只可见于三分之一到一半的病理标本。血管炎和坏死同时出现只见于五分之一的活检标本。血管炎和肉芽肿炎症同时出现的频率也大约是五分之一。,WG鼻和副鼻窦病理,最重要的是，完整的确诊三联征只可见于3%16%的活检标本。因此，头颈部的活检经常会看到WG的表现，但极少具有WG的特异性。只有认识到这些不足，才能正确解释可疑WG病人的头颈部活检结果。,WG肺部病理,肺部病理诊断也受到活检标本大小的影响。支气管活检很少能够诊断(不足7%)，而在开放性肺活检的病例，约90%可见血管炎，肉芽肿、坏死三者的结合。尽管如此，支气管镜与支气管活检对于诊断以及排除细菌、分枝杆菌或真菌感染仍有价值，这些感染可出现类似WG的症状或使WG恶化。,WG肺部病理,外科活检及尸检中有报道35%至40%的WG病例可出现毛细血管炎的病理表现。一项研究发现11名出现弥漫性肺出血的WG患者，全部有毛细血管炎。毛细血管炎并没有诊断特异性在系统性红斑狼疮、免疫复合物相关性血管炎、皮肌炎、RA、过敏性紫癜甚至支气管肺炎都有过对毛细管炎的描述。,WG肾病理,WG肾病以局灶性、节段性肾小球肾炎为特征。可以看到不同程度的类纤维蛋白坏死及增生性改变。新月体和硬化性改变经常见于不可逆的肾脏病变。真正的中等大小肾血管炎只是偶尔可见 (3%至5%)，肉芽肿同样少见(3%)。免疫荧光或电镜所观察到的免疫复合物沉积具有显著的特点。肾活检更易得到与WG相符的结果，但不常用于WG诊断。,血管炎的特殊表现,动脉瘤大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉炎结节性多动脉炎（典型结节性多动脉炎）白塞氏病,血管炎的特殊表现,咯血大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,血管炎的特殊表现,心梗大动脉炎（Takayasu Arteritis）巨细胞动脉炎/颞动脉韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎白塞氏病,血管炎的特殊表现,肺毛细血管炎和肺间质纤维化:韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合征显微镜下多血管炎,关于血管炎的诊断标准,巨细胞动脉炎诊断标准(ACR，1990),发病年龄50岁新近的头痛颌，舌或咽间歇性运动障碍颞动脉异常头皮触痛和结节动脉活检异常：动脉炎症，伴大量单核细胞浸润和肉芽肿炎症，常含有多核巨细胞,大动脉炎诊断标准(ACR，1990)(3/6+),发病年龄20mmHg锁骨下动脉与主动脉连接区有血管杂音动脉造影异常,结节性多动脉炎诊断标准(AC