结肠癌的围手术期化疗医学

结肠癌的围手术期辅助治疗,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,弄清楚几个概念,新辅助：是指在恶性肿瘤局部实施手术或放疗前应用的全身性化疗，在局部治疗前先以全身化疗为第一步治疗，局部治疗（手术或加放疗）后继之完成全程化疗而言。辅助化疗：对身体的肿瘤进行手术治疗和放疗的后，应用化疗，使原发肿瘤缩小，同时可能消灭残存的微小转移病灶，减少了肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率而进行的化学药物治疗成为辅助化疗。姑息化疗：姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不反应的病人完全的主动的治疗和护理。控制疼痛及患者有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视。其目的是为病人和家属赢得最好的生活质量。维持治疗：每个化疗周期间单药化疗，或者减量治疗。,仅供医药卫生专业人士参考,GLOBOCAN 2012,万人,http:/globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx,中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）,Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,全球结直肠癌死亡率下降但我国仍存在上升趋势,1. GLOBOCAN 2012; 2. 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,结肠癌辅助化疗的发展推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol.1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,提纲,结肠癌辅助化疗的指证什么病人需要辅助化疗规范的辅助化疗方案有那些5FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨的优势辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌的化疗错配修复表型的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该持续多久,什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？,10,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移,N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,2018/2/3,11,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,结直肠癌的病理分期,T1N0M0,T2N0M0,T3N0M0T4N0M0,T3N+M0,T4N+M0,I期,II期,III期,结肠癌辅助化疗的指征,期结肠癌（T1-2N0M0)： 期结肠癌的9095的5年生存率， 化疗所获的生存率改善极小 化疗副作用以及费用一期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的,结肠癌辅助化疗的指征,期结肠癌（T3-4bN0M0)低危II期复发转移风险低，5年生存率高（68%）除非有以下高危因素外，不推荐辅助化疗组织学分化差（/级）T4脉管淋巴管（+）术前肠梗阻/肠穿孔淋巴结检出数12枚,结肠癌辅助化疗的指征,高位II期大肠癌III期大肠癌,什么病人需要辅助化疗为什么需要化疗？化疗的好处有多少？,17,ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,II期,III期,随访 (年),仅手术： 66.8%,手术 + FU为基础的化疗：72.2%,仅手术：42.7%,手术 + FU为基础的化疗： 53.0%,=5.4%p=0.026,=10.3%p 单独外科治疗1994 5FU/LV 单独外科治疗 1995 5FU/LV 5FU/LEV1998 辅助化疗 6月=12月,90年代的研究确立了5FU/CF 标准治疗地位,辅助化疗：5FU基础上+奥沙利铂Mosaic研究,仅供医药卫生专业人士参考,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07J Clin Oncol 2009,MOSAIC,NSABP C-07,ASCO 2007Wolmark ASCO 08J Clin Oncol 2011,辅助化疗：5FU基础上+奥沙利铂,DFS,时间（年）,DFS,时间（年）,1. Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-31162. Greg Y , et al. J Clin Oncol 2011; 29: 3768-3774.,2000年后的一系列研究证明了奥沙利铂的价值,仅供医药卫生专业人士参考,辅助（联合）化疗：奥沙利铂+卡培他滨/5Fu,FOLFOX4,LV5FU2,/例结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),/例结肠癌N=2492R0切除术后,1.Andr et al. J Clin Oncol 2009; 27: 3109-3116.2.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),例结肠癌N=1886R0切除术后,XELOXA 3,R,R,R,22,奥沙利铂联合方案在辅助化疗推荐的演变,推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据，尚未有CapeOX移除FOLFOX4，仅保留mFOLFOX6,推荐 FOLFOX 1类优选，FLOX 1类证据，首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案：2A类,首次推荐CapeOX为标准辅助化疗方案CapeOX上升为1类推荐; FOLFOX仍然是1类优选,更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/CapeOX: 同为1类且优选; FLOX：1类,含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,2006年,2010年,2011年,2012年,2013年开始至今,“规范的”辅助化疗方案有那些,结直肠癌辅助化疗药物选择,Andre，JCO 2009,Van Cutsem，JCO 2009,MOSAIC研究（ LV5FU2 奥沙利铂）,PETACC-3研究（LV5FU2伊立替康）,25,仅供医药卫生专业人士参考,Saltz et al. JCO 2007Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = 未报道,NCCN指南: “不”推荐伊立替康用于术后辅助治疗,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,规范的辅助化疗方案,联合化疗FOLFOXXELOX（CAPOX）单药化疗5FU / 卡培他滨 / S1？,5FU与卡培他滨的比较研究卡培他滨 或 5FU卡培他滨的优势,X-ACT 多元分析: X单药较5-FU/LV生存获益更优,Twelves et al. Ann Oncol 2012; 23: 119097.,N016968 DFS:XELOX 获益并增加,XELOX,5-FU/LV,1.0,0.0,0.2,.40,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,Years,ITT population, at 4 years: 6.1%, at 5 years: 6.3%, at 3 years: 4.5%,70.9% 68.4%,3-yearDFS,66.5% 62.3%,4-yearDFS,5-yearDFS,59.8%,66.1%,1.0,0.6,0.8,1. Andr et al. JCO 2009,1,2,3,4,5,6,7,8,交叉比较OS： MOSAIC vs XELOXA,Years,XELOX,(n=944),FOLFOX4,(n=672),5-yr OS,6-yr OS,72.9%,77.6%,NO16968 (XELOXA)*,MOSAIC1*,*Median observation time: 57.0 months*Median follow-up: 81.9 monthsITT population,0.4,0,静脉输注5-FU和卡培他滨是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药,1. NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015； 2. Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,卡培他滨的优势用药方便，顺应性好老年人耐受性好,有效 DFS和OS都优于快速静推5-FU方案交叉对比试验显示与5-FU持续泵入方案疗效相当安全性 优于快速静推5-FU方案应用灵活和成本效益比高避免中心静脉置管的并发症降低住院治疗时间和费用增加患者的自由度,专业资料,仅供医药卫生专业人士参考,Patients self-reported adherence to capecitabine on capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer.Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abstract 690.,在卡培他滨联合奥沙利铂 (XELOX)进行辅助治疗的结肠癌患者中患者自我报告的卡培他滨依从性,专业资料,仅供医药卫生专业人士参考,XELOX辅助治疗中卡培他滨的依从率,卡培他滨的中位相对剂量强度为76.7%,Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abstract 690.,专业资料,仅供医药卫生专业人士参考,依从性与年龄的相关性,Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abstract 690.,卡培他滨依从率与患者年龄之间没有明显的相关性 (P=0.850，Fishers确切检验),专业资料,仅供医药卫生专业人士参考,降低卡培他滨依从性的因素,Kawakami K, et al. 2015 ASCO GI Abstract 690.,辅助化疗中需要关注的几个问题II期肠癌联合化疗是否获益微卫星不稳定（错配修复表型）的肿瘤老年人化疗辅助化疗开始的时间辅助化疗应该给多久,39,2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2006年,2009年,2013开始至今,41,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,年龄70岁,年龄70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,仅供医药卫生专业人士参考,2012年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况,一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四个大型随访数据库病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS),50,75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配对OSn=4226,NYSCR：配对OSn=998,NCCN：未配对OSn=144,术后时间（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络,2018/2/3,51,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,仅供医药卫生专业人士参考,X-ACT研究老年人分析卡培他滨在老年患者中有生存获益更优的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2015,ESMO同样对老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益,辅助化疗开始时间,荟萃分析（2010-ASCOGI-364） 纳入9项研究，14357例结直肠癌（CRC）结果：辅助治疗在术后8周开始，死亡率升高12%辅助治疗在术后12周开始，死亡率升高25%。CRC患者辅助治疗开始时间每延迟4周，患者死亡危险约升高12%应采取必要措施，尽可能缩短CRC患者术后辅助治疗的开始时间。,1998年NCCTG和NCI的大型研究奠定肠癌6个月辅助化疗的基础,1. Ai Zheng.2009; 28(7): 743-8; 2. Michael J, et al. J Clin Oncol 1998; 16: 295-300.,1,2,3,4,5,0,0,100,60,40,20,80,生存（%）,随机后时间（月）,1998年以前：肠癌术后辅助化疗的持续时间为 1 年1；1998年：NCCTG 和 NCI 两大组织评估了术后 6 个月和 12 个月辅助化疗时间的有效性 ， 结果显示 12 个月的辅助化疗并不优于6 个月（左图）2,一项前瞻