从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识

从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,结肠癌辅助化疗的历史简介,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol.1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移,N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,内容,期肠癌辅助化疗的指南变更,期结肠癌辅助化疗的探讨,NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2007年,2009年,2013年,ACCENT 20,898 患者汇集分析设计,2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,1.00.80.60.40.20.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%,012345678,1.00.80.60.40.20.0,=5.4%p=0.026,012345678,=10.3%p70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,年龄70岁,年龄70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况,一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四个大型随访数据库病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS),75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配对OSn=4226,NYSCR：配对OSn=998,NCCN：未配对OSn=144,术后时间（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,2012年ASCO讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适,70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复),Xeloda在老年患者中同样具有更优的生存获益趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,老年III期是否需要奥沙利铂：2014年NCCN指南推荐方案增加备注,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,ESMO指出：老年人使用奥沙利铂联合方案需谨慎,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,老年人使用奥沙利铂需谨慎,可以用于生物学年龄年轻的老年人,II期高危 & III期70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者),小结：老年人辅助化疗的选择,总 结,结肠癌辅助化疗的指南变更，是循证医学的典范，不论共识还是争议，都是相关证据的反映深刻理解和把握指南的变更，是实施规范化结肠癌辅助化疗的重要保障结肠癌辅助化疗中：卡培他滨作为推荐方案，在所有年龄层均有获益,希罗达简明处方信息,【药品名称】 通用名称：卡培他滨片 商品名称：希罗达 英文名称：Capecitabine Tablets 【适应症】结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。【用法用量】 卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为1000 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。 【不良反应】厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、昏睡等 【禁忌】 已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者禁用卡培他滨。不