小卒中的防治

,南华大学附属第二医院 神经内科 汤永红,二级预防的重点？,小卒中/TIA是卒中的重要先兆！更是卒中二级预防的最佳时机！,小卒中/TIA,病情进展,卒中二级预防,大卒中，完全性脑梗死(NIHSS3分),致残性,小卒中：NIHSS3分,非致残性,仅遗留轻度神经功能缺损,TIA：短暂性脑缺血发作,不遗留神经功能缺损,什么是小卒中? 什么是TIA?,小卒中(Minor stroke): 缺血性卒中的一种特殊类型，其神经功能缺损较轻，主要以NIHSS3作为其定义标准；TIA：2011最新TIA中国专家共识定义TIA是脑或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍。大多数患者的临床症状在1 h内完全缓解；小卒中和TIA均貌似良性病变，因其“非致残性”的特点， 极易被公众和医生忽视；然而这些患者恰恰是卒中复发的高危人群。,Definition and Evalution of Transient Ischemic Attack,A Scientific Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplonary Council Vascular Disease,The American of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists,J. Donald Eston. MD, FAHA, Chair: Jeffrey L. Saver MD. FAHA, Vice-Chair. Gregory W, Albers, MD Mark J, Alberts, MD, FAHA; Seemant Chaturvedi MD. FAHA; FAAN;Edward Feldmann, MD, FAHA; Thomas S. Hatsukami. MD; Randall T. Higashida, MD, FAHAS. Claibome Johnston, MD, phD; Chelsea S. Kidwell. MD, FAHA; Helmi I. Lutsep, MD; Elaine Miller, DNS. RN. CRRN. FAHA. Ralph I., Sacco. MD. MS. FAAN, FAHA,AHA/ASA Scientific Statement,TIA的新定义,2009年6月，美国卒中协会（ASA）在Stroke杂志上发布了TIA的新定义：脑、脊髓或视网膜局灶性缺血所致的、不伴急性梗死的短暂性神经功能障碍,新定义 vs 传统定义,短暂性（脑）缺血发作的中国专家共识更新版（2011年）,小卒中/TIA后7天内卒中复发风险高达812!,Coull A, et al.BMJ.2004;328:326-328;,7天 1个月 3个月,卒中发生率（%）,牛津血管研究，基于人群的前瞻性队列研究，纳入英国牛津郡9个家庭卫生中心174例小卒中/TIA患者,小卒中/TIA后,小卒中/TIA是神经内科急症!,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高!,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,小卒中/TIA后48h内发生卒中风险最高应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,Neurology 2005; 64: 817-20.,中国有多少小卒中/TIA患者？,Stroke. 2010;41:2491-2498,中国国家卒中登记 2007-2008前瞻性 住院 队列,瑞士洛桑卒中登记 2003-2008前瞻性 住院 队列,中国近38%的小卒中/TIA患者，其发病率是大卒中的4倍多,Registry of the Canadian Stroke Network RCSN, /pdf/RCSN_TechnicalReport_final.pdf) RACE登记，未发表数据；,短暂性脑缺血发作 TIA,加拿大,中国,目前我国小卒中/TIA的诊治领域存在“低估、误判”现象严重；住院率仅约为6%，远低于发达国家30%左右的比例。,中国与加拿大两国医院登记患者中急性脑血管病事件构成比,小卒中/TIA存在急诊低估现象，亟需重视！,小卒中/TIA应强调早期干预,前瞻性序贯对照EXPRESS研究纳入591位小卒中/TIA门诊患者，分别给予早期干预和延迟干预两种方案；随访1个月，早期干预组更多使用积极抗血小板、降压、手术干预等治疗，其中49%患者使用含阿司匹林、波立维的抗血小板治疗，延迟干预组该比例仅为10%；与延迟治疗相比，早期干预组未增加颅内出血或其他出血风险,早期积极干预，较延迟干预显著降低90天卒中复发风险达80%！,Rothwell PM, et al. Lancet. 2007;370:1432-1442.,早期积极干预，显著减少住院天数、住院花费和6个月致残率,Lancet Neurol 2009;8:235-43,运用TIA24小时诊所启动紧急干预，显著降低卒中复发风险,Lancet Neurol 2007;6:953-60,所有确诊TIA或可能TIA患者均立即接受卒中预防项目43例（5%）接受紧急颈动脉血管重建治疗44例（5%）接受房颤抗凝治疗,2010中国卒中指南指出：二级预防应该从急诊室开始实施！,二级预防应该从急诊室开始实施！,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154160,小卒中/TIA早期抗栓治疗策略,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961969,90天内的卒中发生率,FASTER：尽早启动积极的波立维75mg +阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险,FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速评估卒中和短暂性脑缺血发作，预防早期复发,FASTER：早期联合使用波立维75mg与ASA未显著增加颅内出血风险,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,EARLY研究：卒中/TIA后24h内早期使用ASA+缓释双嘧达莫有降低血管事件风险的趋势,Hans-Christoph Diener, Lancet Neurol 2010; 9: 15966,前瞻性、随机、开放研究：卒中/TIA后24h内给药 Late initiation group（n=260）：ASA7天，继而ASA+双嘧达莫90天 Early initiation group （n=283） ：ASA+双嘧达莫7天，继而ASA+双嘧达莫90天,联合FASTER和EARLY分析表明：卒中后24h内早期联合治疗显著优于ASA单药治疗,Hans-Christoph Diener, Lancet Neurol 2010; 9: 15966,联合EARLY和FASTER研究分析结果,*结果主要来自FASTER研究数据的贡献,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期联合抗血小板治疗临床净获益更显著,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为波立维组和安慰剂组，波立维组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,基线,第1天,第7天,CARESS:波立维联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37.3%,主要终点事件: 在第2天和第7天MES+的病人数,RRR 25.2%p = 0.078,RRR 37.3%p = 0.011,MES+（阳性）的病人数,1. Markus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340.,对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者,治疗组联合治疗单药治疗 (波立维 + ASA) (ASA)特征 (n=51)(n=56)任何出血2 (3.9)1 (1.8)致命性出血00大出血包括颅内出血00小出血2 (3.9)1 (1.8)任何再发血管事件TIA/缺血性卒中5 (9.8)12 (21.4)狭窄同侧的TIA/缺血性卒中4 (7.8)11 (19.6)缺血性卒中04 (7.1)心肌梗死1 (2.0)0值用 n (%)来表示. 所有比较的P0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发波立维联合ASA组未发现大出血/致命性出血,波立维75mg联合ASA治疗第2天，MES的阳性率显著降低达42%,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,发病7天内的颅内外动脉狭窄伴MES阳性患者,波立维75mg联合ASA治疗7天，进一步降低MES阳性率达54.4%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗ASA 75mg,联合治疗波立维75mg + ASA 75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,MES阳性患者比例,意向性治疗分析,RR 54.4%, p=0.006,RR 42%, p=0.025,Published Online March 23, 2010 DOI:10.1016/S1474-4422(10)70060-0,结合 CARESS & CLAIR 研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于波立维联合阿司匹林,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,MATCH亚组分析提示起病7天内给予波立维+ASA联合治疗有获益趋势,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,联合治疗3个月内的出血风险未增加,1.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（4）:732-8 2. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251,急性期使用ASA+缓释双嘧达莫联合治疗疗效和波立维相当，但头痛发生率显著高于波立维,PRoFESS急性缺血性卒中亚组纳入1360例卒中发生72h的患者，占总病人群6.7%，平均NIHSS=2.8 一级终点：氯吡格雷75mg组和阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂(ASA+ER-DP)30天死亡和神经功能缺损结局无显著差异 氯吡格雷75mg组用药依从性优于ASA+ER-DP，头痛发生率低，ASA+ER-DP组有36例因不良反应（大多数因头痛）而停药，氯吡格雷75mg组仅有3例因不良反应而停药,急性缺血性卒中亚组分析,Graeme J Hankey Royal Perth Hospital, Perth, Australia,Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384,抗栓治疗的发展前景“在急性缺血性卒中和TIA患者中，当卒中复发风险最高的时候，如果立即给药并只在最初的几个月里联合氯吡格雷和阿司匹林治疗，可能较单用阿司匹林更为有效；同时又不会使患者面临长期联合用药相关的出血风险”,Patients who suffer a TIA or ischemic stroke of noncardiac origin should be treated with an antiplatelet agent (Class I, Level A). Initial therapy should be ASA 75-162 mg once daily, clopidogrel 75 mg once daily, or ER-dipyridamole 200 mg twice daily plus ASA 25 mg twice daily (Class I, Level A). The choice of antiplatelet therapy regimen is determined by consideration of cost, tolerance, and other associated vascular conditions. Available data does not allow for differentiation of antiplatelet regimen by specific stroke subtype (Class IIb, Level C). The combination of ASA 75-162 mg daily plus clopidogrel 75 mg daily in the first month after TIA or minor ischemic stroke may be superior to aspirin alone in patients not at a high risk of bleeding (Class IIb, Level C). The combination of ASA 75-162 mg daily plus clopidogrel 75 mg daily should not be used for secondary stroke prevention beyond 1 month unless otherwise indicated and the risk of bleeding is low (Class III, Level B).,2010加拿大最新指南将双联抗血小板治疗列入推荐意见,Antiplatelet Therapy for the Secondary Prevention of Cerebrovascular DiseaseWorking Group: Ashfaq Shuaib, MD, FRCP and Philip Teal, MD, FRCP,http:/www.ccsguidelineprograms.ca/index.php,波立维+ASA联用早期短期联用，可能有前途,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS 氯吡格雷,氯吡格雷+ASA VS ASA,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程28个月,疗程18个月,疗程90天,疗程7天,FASTER/EXPRESS,氯吡格雷+ASA VS ASA,疗程21天,FASTER2,但是：必须强调的是低危出血风险病人！特别是小卒中/TIA这样早期高复发风险者！,卒中/TIA长期二级预防的抗血小板治疗推荐,1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528532.,*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡;治疗时间平均持续 1.6 年,5.8%,10.2%,5.3%,8.8%,0,2,4,6,8,10,所有 CAPRIE 患者 (n=19,099),严重急性事件既往史（MI或缺血性卒中）(n=4496),事件率年* (%),ASA,波立维,12,p=0.043,RRR 8.7%,RRR 14.9%,p=0.045,CAPRIE:波立维对有血管事件高危患者的疗效进一步加强,1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628.,*MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleedingNumber of events prevented per 1000 patients per year compared with ASA,CAPRIE:波立维对合并糖尿病的患者作用更强,入组20，332例缺血性卒中患者(18%的中国人群)，随访2.5年PRoFESS研究未达到预设的非劣性检验标准，ASA+ER-DP和氯吡格雷预防卒中再发疗效相当ASA+ER-DP严重出血事件发生率高于波立维75mg(P=0.057),波立维75mg组颅内出血比例更低(P=0.006)头痛是ASA+ER-DP最常见的不良反应，波立维75mg组因头痛而推出研究的比例更低,1. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251,ASA+双嘧达莫与波立维预防卒中复发疗效相当，但ASA+双嘧达莫颅内出血风险显著高于波立维,Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 27384,波立维,ASA,2010Lancet最新荟萃分析：波立维降低缺血性事件相对危险高达22%，显著优于ASA(仅13%)！,IA,对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中/TIA复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林,IA,IA,非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗,中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154160,2010中国卒中指南明确二级预防抗栓治疗推荐意见：氯吡格雷优于ASA，高危患者获益更显著！,ESO 2008,病人都应接受抗栓治疗(I类,A级)未接受抗凝治疗的病人需进行抗血小板治疗。(I类,A级). 如若有条件，应给予阿司匹林和潘生丁联合应用，或者单独应用氯吡格雷。还可以选择单独应用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水杨酸作为替代治疗方案。(I类,A级),Guidelines Ischaemic Stroke 2008,AHA/ASA 2008,I类推荐,对于非心源性缺血性卒中TIA患者，推荐使用抗血小板药物（而不是抗凝剂），以减少卒中和其他血管事件的风险(I类推荐，A级证据）。单用阿司匹林（50325mg/d)、或者阿司匹林联合缓释双嘧达莫、氯吡格雷都可以做为起始治疗(I类推荐，A级证据）。阿司匹林联合缓释双嘧达莫优于单用阿司匹林(I类推荐，B级证据）。,II类推荐,基于直接比较试验，氯吡格雷优于单用阿司匹林(IIb类推荐，B级证据）。对阿司匹林过敏者，可以使用氯吡格雷(IIa类推荐，B级证据）。,2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.,最新2011年AHA/ASA指南,2008到2011年的变化增加关于剂量的推荐,2008到2011年的变化 个体化取代“优于”,2010澳大利亚指南：明确推荐氯吡格雷为A类证据,2010英国NICE公布对氯吡格雷的推荐更甚于缓释双嘧达莫+ASA,只有当氯吡格雷使用禁忌或不耐受的情况下才推荐缓释双嘧达莫联合阿司匹林,各国指南的共同点,分层,卒中/TIA的危险分层,短期风险评估-ABCD评分,ABCD评分系统是临床最常用的TIA危险分层工具，主要用于预测短期内卒中风险； 若ABCD2评分3分，建议尽快收入院。,Lancet Neurol. 2010;9:1060-1069,ABCD2与卒中复发风险,Lancet. 2007;369:283-292,以ABC