在药物分析中的应用--沉阳药科大学--钟大放.ppt

LC/MSn在药物分析中的应用,UnknownUser:,沈阳药科大学钟大放,LC/MSn在药物分析中的应用,合成产物结构鉴定鉴定伪劣药品药物中毒检测天然产物组分分析药物动力学分析药物代谢产物鉴定,FinniganLCQ液相色谱-离子阱质谱联用仪1997年12月安装,合成产物结构鉴定,西地那非衍生物结构鉴定,衍生物A衍生物B,西地那非衍生物A的多级质谱,m/z487,西地那非衍生物B的多级质谱,m/z487,Adefovir,抗HIV病毒抗乙肝病毒生理pH下解离口服不吸收,阿地福韦结构及药理作用,阿地福韦衍生物结构,阿地福韦双吡呋酯,FinniganLCQ液相色谱-质谱联用仪（离子阱质谱仪）电喷雾离子化源（ESI）源电压：4.2kV毛细管温度：180C正离子方式检测药物用甲醇溶解，经注射泵进样,质谱条件,阿地福韦一级全扫描质谱图,阿地福韦二级全扫描质谱图,阿地福韦三级全扫描质谱图,阿地福韦单吡呋酯一级全扫描质谱图,阿地福韦单吡呋酯二级全扫描质谱图,阿地福韦单吡呋酯三级全扫描质谱图,阿地福韦单吡呋酯四级全扫描质谱图,阿地福韦单吡呋酯五级全扫描质谱图,阿地福韦双吡呋酯一级全扫描质谱图,阿地福韦双吡呋酯二级全扫描质谱图,阿地福韦双吡呋酯三级全扫描质谱图,阿地福韦双吡呋酯四级全扫描质谱图,阿地福韦双吡呋酯五级全扫描质谱图,ESI质谱断裂途径设想,质谱断裂机理,ESI质谱断裂机理验证,阿地福韦衍生物A：二级全扫描质谱图,ESI质谱断裂机理验证,阿地福韦衍生物B：二级全扫描质谱图,ESI质谱断裂机理验证,结论,电喷雾质谱的MSn断裂主要丢失中性分子；,含磷酸酯侧链的结构可能在气态下发生分子内重排；在MSn条件下，碳原子和杂原子之间的单键更容易断裂,相关论文,钟大放.阿地福韦及其衍生物的电喷雾质谱裂解机理.中国质谱学会第六届会员代表大会暨学术报告会.四川绵阳，2001邢杰，孙璐，钟大放.西地那非衍生物的电喷雾质谱分析.质谱学报，待发表,鉴定伪劣药品,非法掺入的皮质激素类药物假冒天然口服降糖药假冒天然治胃病药物假冒镇痛药物,鉴定中药制剂里非法掺入的西药,抗哮喘药物？口服降糖药？治胃病药物？,九种皮质激素包括氢化泼尼松、氢化可的松、17-羟基醋酸去氧皮质酮、醋酸泼尼松、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德和醋酸氟轻松,六种口服降糖药包括二甲双胍、苯乙双胍、格列齐特、格列吡嗪、格列本脲和格列喹酮,醋酸地塞米松的色谱和质谱,醋酸地塞米松C24H31FO6MW434,m/z435,皮质激素类药物LC/MSn分析,氢化可的松17-羟基醋酸去氧皮质酮M.W.362M.W.388,皮质激素类药物LC/MSn分析,醋酸泼尼松醋酸可的松M.W.400M.W.402,皮质激素类药物LC/MSn分析,醋酸氢化可的松醋酸地塞米松M.W.404M.W.434,皮质激素类药物LC/MSn分析,醋酸曲安奈德醋酸氟轻松M.W.476M.W.494,口服降糖药苯乙双胍的色谱和质谱,苯乙双胍C10H15N5MW205,m/z206,MW493C23H28ClN3O5S,m/z494,格列苯脲的色谱和质谱,口服降糖药物LC/MSn分析,二甲双胍M.W.129,格列吡嗪M.W.445,口服降糖药物LC/MSn分析,苯乙双胍M.W.205,格列苯脲M.W.493,口服降糖药物LC/MSn分析,格列齐特M.W.323,格列喹酮M.W.527,待测样品的LC/MSn检测结果,发现伪劣药品抗哮喘药“三补定喘胶囊”里含有醋酸泼尼松降糖药“三消丸”里含有苯乙双胍治胃病的某“纯中药制剂”含法莫替丁和奥美拉唑镇痛药“痛可宁”含高剂量安定,相关论文,郭继芬，陈笑艳，钟大放.六种口服降糖药的液相色谱质谱分析.分析测试学报，2000，19(6):5-8郭继芬，钟大放，陈笑艳.液相色谱质谱联用法鉴定九种皮质激素.药学学报，1999,34:928-932郭继芬，钟大放，陈笑艳.液相色谱-质谱联用法鉴定中药制剂里非法掺入的西药.见：中国药学会中国药学杂志编辑部编现代药物分析论坛，244-250，香港，世界医药出版社，1999,药物中毒检测,艾司唑仑阿普唑仑三唑仑,相关论文,顾景凯，夏荣，钟大放，孙璐.LC/MSn法同时检测人尿中艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑.药学学报，2002，138-140李雪庆，钟大放，宋鸣，阎立志.液相色谱质谱联用法检测体液中三唑仑及其代谢产物.沈阳药科大学学报，2001，18:120-124郭继芬，孙璐，钟大放.用液相色谱电喷雾离子阱质谱联用法检测兔体液中阿普唑仑及其主要代谢物.沈阳药科大学学报，2000，17:358-360顾景凯，钟大放，姜浩，陈笑艳.用电喷雾离子阱质谱法分析生物样品中艾司唑仑及其主要代谢物.药物分析杂志,1999,19:150-154,天然产物组分分析,黄酮类组分分析人参皂苷组分分析微生物来源的氨基寡糖组分分析,黄酮化合物组分分析,目标化合物：野黄芩苷M.W.462,黄酮化合物组分分析,共检测出7种化合物：（1）2种葡萄糖苷酸结合物（M.W.462）色谱图,黄酮化合物组分分析,葡萄糖苷酸结合物MS/MS,黄酮化合物组分分析,(2)结构中少一个羟基的3种葡萄糖苷酸结合物（M.W.446）色谱图,黄酮化合物组分分析,结构中多一个羟基的2种葡萄糖苷酸结合物（M.W.478）色谱图,人参皂苷组分分析,人参皂苷组分分析,微生物来源的氨基寡糖组分分析Siduanyun-LCQ.ppt,药物动力学分析,福辛普利药物动力学分析必特螺旋霉素药物动力学分析普罗帕酮对映体药物动力学分析,研究背景我国创制的新抗生素正在进行临床试验开展了临床前药物动力学研究,必特螺旋霉素,血浆中必特螺旋霉素代谢物的典型色谱图,内标,螺旋霉素III,螺旋霉素II,螺旋霉素I,血浆药物浓度-时间曲线,大鼠灌胃给予必特螺旋霉素后SPM-I、SPM-II和SPM-III的平均血浆药物浓度-时间曲线,福辛普利药物动力学分析,福辛普利,福辛普利拉,药物动力学分析结果,志愿受试者口服20mg福辛普利后活性代谢物福辛普利拉的平均血浆浓度-时间曲线,相关论文,李文彦，计家珠，郭继芬，张逸凡，钟大放.中国健康受试者口服福辛普利的药代动力学研究.药学学报，2000，35:601-604ChenXY,ZhongDF,BlumeH.Stereoselectivepharmaco-kineticsofpropafenoneanditsmajormetabolitesinhealthyChinesevolunteers.EuropeanJournalofPharmaceuticalSciences,2000,10:11-16,药物代谢产物鉴定,乌头碱代谢产物鉴定士的宁和马钱子碱代谢产物鉴定9-硝基喜树碱代谢产物鉴定普罗帕酮代谢产物鉴定SFZ-47代谢产物鉴定苯丙哌林代谢产物鉴定罗红霉素的代谢产物鉴定,药物代谢反应类型,在药物代谢研究中的应用,普罗帕酮羟基化代谢物的鉴定,MS3m/z358m/z340,普罗帕酮羟基化代谢物的色谱图和质谱图,在药物代谢研究中的应用,苯丙哌林羟基化代谢物的鉴定,MS2m/z326,MS2m/z326,苯丙哌林羟基化代谢物的色谱图和质谱图,研究背景生物碱衍生物实验阶段的抗癌新药：拓扑异构酶抑制剂已完成临床前药物动力学研究,9-硝基喜树碱,FullscanMS,FullscanMS/MSm/z394,9-硝基喜树碱代谢初步研究,m/z541365,m/z541397,m/z670541,m/z364420,m/z406362,9-硝基喜树碱代谢初步研究,9-硝基喜树碱在大鼠体内代谢途径,罗红霉素的结构特点,M.W.=836,LC/MSn测定人胆汁中罗红霉素的代谢产物,罗红霉素：主要代谢途径,罗红霉素,罗红霉素：代谢产物的抗菌活性,实验菌株：藤黄微球菌、枯草杆菌、短小芽孢杆菌体外抗菌活性罗红霉素O-去甲基代谢物抗菌活性基本不变去肟醚侧链代谢物抗菌活性基本不变C=N双键构型转化使抗菌活性明显降低N-去甲基代谢物抗菌活性明显降低脱红霉糖代谢物没有抗菌活性,相关论文,顾景凯，初大丰，钟大放，李艳，周慧，沈家骢.新型抗炎镇痛剂SFZ-47及其代谢物的电喷雾离子阱质谱研究.高等学校化学学报，2002，23:207-209郭继芬，陈笑艳，钟大放.液相色谱电喷雾离子阱质谱联用法检测体液中士的宁、马钱子碱及其主要代谢物.药物分析杂志，2001，21:167-170ZhongDF,LiXQ,WangAM,XuYJ,WuSD.Identificationofthemetabolitesofroxithromycininhumans.DrugMetabolismandDisposition,2000,28:552-559顾景凯，钟大放，陈笑艳，周慧，沈家骢，林阳.LC/MSn法鉴定乙氧苯柳胺在家兔体内的主要代谢产物.高等学校化学学报，2000,21:690-693,相关论文,顾景凯，钟大放，郭继芬，周慧，沈家骢.新型抗炎镇痛剂SFZ-47在家兔体内羟基化及其结合型代谢产物的鉴定.药学学报，2000,35:161-164钟大放，田蕾，李雪庆，许佑君.罗红霉素及其代谢物的电喷雾离子阱质谱研究.高等学校化学学报，2000,21:31-35GuJK,ZhongDF,ChenXY.AnalysisofO-glucuronideconjugatesinurinebyelectrosprayiontrapmassspectrometry.FreseniusJournalofAnalyticalChemistry,1999,365:553-558杜宗敏，黄海华，陈笑艳，钟大放.人尿中苯丙哌林羟基化代谢产物的研究.药学学报，2000，35:916-920,相关论文,ZhongDF,ChenXY.Enantioselectivedeterminationofpropafenoneanditsmetabolitesinhumanplasmabyliquidchromatography-massspectrometry.JournalofChromatographyB,1999,721:67-75李雪庆，钟大放，吴硕东，王爱民，田蕾，于宏.人胆汁中罗红霉素代谢产物的研究.药学学报,1999,34:49-53钟大放，顾景凯，姜浩，周慧.用电喷雾离子阱质谱法对SFZ-47在家兔体内两主要代谢物的分析.沈阳药科大学学报,1999,16:1-5陈笑艳,钟大放,姜浩,顾景凯.电喷雾离子阱质谱法直接测定几种药物的葡萄糖苷酸型代谢物.药学学报,1998,33:849-854,讨论,不同类别药物的检测灵敏度不同形式的准分子离子多级质谱在结构分析中的作用辅助软件的作用确证结构的必要条件,存在的问题,离子抑制原因：生物样品中内源性物质影响分析物离子化后果：使信号强度下降，甚至消失发现：配制生物样品，与溶液样品对比解决方法：改进样品预处理方法；色谱分离,存在的问题,加合离子溶剂加合离子：甲醇、乙腈无机离子：铵离子、钠离子等分析物聚合：二聚体、三聚体等解决办法尝试不同的流动相组成、源内碰撞诱导解离,存在的问题,不同官能团质谱响应的差异有机碱性化合物：正离子检测，灵敏度最高酸性化合物：负离子检测，灵敏度较高两性化合物：分子内电荷中和，灵敏度下降中性化合物：难电离，灵敏度低改进方法调节流动相pH和组成,存在的问题,不易离子化的分子烷烃和烯烃化合物难于发生