镇痛药版

第十九章镇 痛 药,analgesics,目的要求:,掌握：吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、成瘾的治疗、急性中毒及其解救；人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵、布桂嗪及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用及应用。,第一节 概 述,疼痛(pain) ：躯体痛（Somatic pain)：对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 急性痛（acute pain，锐痛） 慢性痛（chronic pain，钝痛）内脏痛（Visceral pain)：对牵张、炎症刺激敏感。 神经痛 (Neuropathic pain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。,是因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的一种痛苦感觉和情感经历,WHO于2000年明确提出“慢性疼痛是一类疾病”。国际疼痛学会决定从2004年开始，将每年的10月11日定为世界镇痛日，以更好地普及疼痛知识。,疼痛的产生：,疼痛感受器（神经末梢）传入神经（Glu和P物质等）中枢（整和）皮层（边缘系统）疼痛、紧张、焦虑。,任有无比的勇气和力量，都将屈服于疼痛的脚下。 疼痛可以征服一切，使英雄的双手变得无力。 人间的欢乐我可以弃如粪土，只要给我安静的生活，我就心满意足。止痛：一位医生能为他的病人提供伟大的服务，处理疼痛的技巧即是这种服务之一。 在有些条件下，缓解疼痛比治疗原发病更为重要！止痛方法： 心理、物理、药物 以及各种辅助疗法,疼痛与止痛：,与疼痛传导有关的神经递质和调质,神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（neurokinin）A、B（NKA，NKB）经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。快递质： Glu慢递质： P物质伤害性感觉传入神经末梢释放的主要递质是Glu和神经肽类,外周感觉神经末梢的感觉信号 中枢下行抑制系统的调节信号,脊髓胶质区感觉神经元,痛觉控制的“闸门”,当感觉信号强度超过闸门阈值,痛觉,痛疼调控机制的主导学说闸门学说：是1965年Wall和Melzack提出的,痛觉过敏：多见，实质上是痛阈降低和对阈刺激反应异常放大、增强。痛觉超敏：常见，即阈下或非伤害刺激产生疼痛。,镇痛药(analgesics)的概念：,广义镇痛药狭义镇痛药,本章镇痛药的特点：,激动阿片受体易致药物依赖性（drugs dependence）或成瘾性（addiction），故又称：阿片类镇痛药（opioid analgesics）麻醉性镇痛药（narcotic analgesics）成瘾性镇痛药（addictive analgesics）,第一节 阿片生物碱类镇痛药阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842),阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842),清代销毁鸦片的民族英雄,虎门销烟（1839年6月）：是清政府委任钦差大臣林则徐在广广东虎门集中销毁鸦片的历史事件。此事后来成为第一次鸦片战争的导火线。,虎门销毁毒品,2014年6月26日是国际禁毒日，广东省禁毒委在东莞市虎门镇举行大型销毁毒品现场活动，公开销毁100公斤K粉、125公斤冰毒、17公斤海洛。,霍元甲(1869-1910),清朝末年的一位武术大师，人称“津门大侠”，在国内外享有盛名,2014年国际禁毒日主题：,远离毒品健康生活拥抱美好人生,27年,第二节 阿片受体及内源性阿片肽,阿片（opium，鸦片）: 阿片为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含20余种生物碱，其中仅有吗啡、可待因和罂粟碱具有临床药用价值（图）内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides） ： 已经发现约20种阿片肽类物质，广泛分布于CNS和外周,阿片受体及阿片肽的研究史,吗啡1803年被分离。1962年我国学者邹冈、张昌绍等证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年 克隆出 （2）、 （2） 、 （3） 阿片受体。,阿片受体分类及效应,阿片受体,有7个跨膜区，属G蛋白偶联受体家族,三种亚型 （1和2） （1和2） (1、2和3),脑内阿片受体的分布及其作用,边缘系统 蓝斑核,最高,情绪变化、 精神活动,丘脑、脑室、导水管周围灰质,较高,痛觉整合、及感受,中脑盖前核,偏低,缩瞳,脑内阿片受体的分布及其作用,延脑孤束核,偏低,咳嗽反射、呼吸中枢、交感N张力,脑干极后区、迷走N背核,偏低,胃肠活动,脊髓胶质区、三叉神经脊束尾端核胶质区,较高,疼痛传入,内源性抗痛系统,内源性抗痛机制:（图）内阿片肽能神经元释放内阿片肽激动阿片受体通过G蛋白偶联机制抑制ACCa2+内流、K外流前膜递质（P物质等）释放突触后膜超极化阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛,外源性阿片肽类镇痛药的镇痛机制：,激动中枢阿片受体（受体） 模拟内阿片肽的作用镇痛 作用部位：脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质等改变情绪反应的机制：尚未明了 激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体以及中脑边缘叶的中脑腹侧被盖区伏隔核DA能神经通路与阿片受体/肽系统的相互作用有关 欣快症(euphoria),镇痛药分类：,第三节,吗啡及其相关阿片受体激动药,吗啡 (morphine),1803年德国药师弗里德希泽尔蒂尔纳（F.W.A.Serturner）从阿片中提取纯化得到一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯（Morpheus）的名字命名为吗啡（morphine） 体内过程： p.o吸收快，首关消除明显，脂溶性低，仅少量 CNS中枢作用。其经肝代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸仍具有药理活性，主要以该形式经肾排泄，t 2-3h，约持续6h,药理作用,1.CNS： 1）镇痛：强大 2）镇静、致欣快(euphoria)作用 3）抑制呼吸：呼吸中枢对CO2敏感性 4）镇咳：直接抑制咳嗽中枢 5）缩瞳：兴奋动眼神经缩瞳核 6）其他中枢作用：,6）其他中枢作用：,作用于体温调节中枢改变体温调定点T.略降催吐：兴奋CTZ抑制下丘脑释放GnRH LH、FSH血浆浓度抑制下丘脑释放CRH ACTH血浆浓度,促性腺激素释放激素,促肾上腺皮质激素释放激素,LH黄体生成素FSH卵泡刺激素,药理作用,2.兴奋平滑肌 1）兴奋胃肠道平滑肌：致便秘 2）兴奋胆道平滑肌：致胆绞痛 3）兴奋其它平滑肌： a.对抗催产素(oxytocin)对子宫的兴奋作用 延长产程 b.输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力尿潴留 c.大剂量使“支平”收缩诱发和加重“支喘”,药理作用,3.心血管系统： 1）扩张A. V. BP 2）对心肌缺血性损伤有保护作用 3）升高颅内压4.免疫系统：抑制细胞免疫和体液免疫 抑制HIV蛋白诱导的免疫反应 “瘾君子（druggy）”容易感染HIV,模拟缺血性预适应（IPC），减小梗死病灶，减少心肌细胞死亡,临床应用,镇痛： 1）急性锐痛和晚期癌症疼痛 2）胆、肾绞痛：加用阿托品 3）心梗所致剧痛 心源性哮喘（图） 止泻：急、慢性消耗性腹泻,不良反应,治疗量引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、排尿困难、诱发胆绞痛、直立性低血压，偶见烦躁不安等,久用易致耐受性和依赖性,产生耐受性可能的原因： 1.受体下调 2.受体磷酸化 3.受体下陷 4.G蛋白脱偶联 5.激活腺苷酸环化酶上调 6.血脑屏障中的一种P糖蛋白表达吗啡难以通过血脑屏障 7.孤啡肽生成 拮抗阿片类药物作用,成瘾性机制:可能是藍斑核放电所致，停药后其放电增加植物神经功能紊乱,出汗,头痛,腹泻,震颤,抑郁,衰弱,肌痉挛,寒战,渴求药物,戒断综合症,成瘾的治疗：替代疗法 ：美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗， 6 7 天可基本脱瘾,急性中毒：,呼吸麻痹是致死的主要原因抢救措施： 1）人工呼吸，吸氧 2）阿片受体拮抗剂：纳洛酮,禁忌症,禁用于分娩止痛 禁用于哺乳妇女止痛 禁用于支喘和肺心病患者 禁用于颅内压升高、肝功减退患者及婴幼儿,可待因（codeine，methylmorphine,甲基吗啡）,作用： 镇痛作用为吗啡的1/12，镇咳作用为1/4，镇静、抑制呼吸作用弱 用途：中等程度的疼痛和剧烈干咳 注意：可致依赖性，不宜持续应用,人工合成镇痛药,哌替啶（Pethidine，度冷丁，dolantin）作用特点： 镇痛作用为吗啡1/10,持续2-4h 抑制呼吸及成瘾性较吗啡轻 引起体位性低血压、颅内压升高 不引起便秘，不延缓产程,临 床 应 用,镇痛: 剧痛,如术后、创伤、烧伤等 内脏绞痛宜合用阿托品 临产前2-4h内不宜应用2. 麻醉前给药3. 人工冬眠4. 代替吗啡用于心源性哮喘,不 良 反 应,1. 头晕、恶心、呕吐(兴奋CTZ),心动过速、体位性低血压等2. 中毒剂量致呼吸抑制、震颤、惊厥3. 连续用药物1-2周致耐受和成瘾,一旦停药可产生戒断症状,美沙酮（methadone,美散痛）,特点： 镇痛作用与吗啡相似,持续时间较长， t 15-40h，耐受性和成瘾性及其他作用弱于吗啡； 用于创伤、手术后、晚期癌症等原因引起剧痛； 用于成瘾者的脱毒治疗。,芬太尼（fentanyl）,作用特点：镇痛效力比吗啡强100倍,作用快,持续时间短，成瘾性较轻应用：各种剧痛麻醉辅助用药，与氟哌啶醇合用,二氢埃托啡（dihydroetorphine）,是我国1991年批准生产的一类镇痛新药 作用： 主要激动受体，镇痛效力是吗啡的500-1000倍（镇痛效力最强）应用： 1.慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛2.麻醉及麻醉辅助用药缺点：依赖性强，目前临床已基本不用,第四节,阿片受体部分激动药和激动-拮抗药,喷他佐辛（pentazocine）,药理作用：激动受体和拮抗受体1.CNS：镇痛、呼吸抑制作用较吗啡弱2.胃肠道平滑肌：兴奋作用较吗啡弱3.心血管系统：大剂量心率和血压应用：用于各种慢性疼痛,不 良 反 应,1.常见不良反应2.局部反应3.依赖性4.增加心脏负荷5.与吗啡合用可加重其戒断症状,常用镇痛药作用比较,其他阿片受体部分激动剂,布托啡诺（Butorphanol ）： 为其镇痛效力为吗啡的3.57倍。 丁丙诺啡（Buprenorphine）： 镇痛作用为吗啡的25倍。纳布啡（nalbuphine ）： 为阿片受体激动-拮抗型镇痛药。其镇痛作用、作用开始时间和持续时间基本类似吗啡，或稍弱。美普他酚（Meptazinol ）：强效镇痛。,第五节 其他镇痛药,曲马多（ Tramadol ）： 为非阿片类中枢性镇痛药，虽也可与阿片受体结合，但其亲和力很弱，对受体的亲和力相当于吗啡的1/6000，广泛用于中度和严重急慢性疼痛和疼痛手术及外科手术、手术后止痛，诊断措施或治疗引起的疼痛 。其滥用成瘾问题主在中国较严重，国外对此研究甚少 。布桂嗪（Bucinperazine ）： 镇痛作用约为吗啡的1/3 ，连续使用本品可致耐受和成瘾，故不可滥 用。,延胡索乙素（tetrahydropalmatine ，消旋四氢巴马汀） 其左旋体：罗通定（rotundine）,作用：镇痛、镇静、催眠、安定及中枢性肌肉松弛作用。其镇痛作用弱于哌替啶，强于一般解热镇痛药。 其机制未明，与阿片受体及前列腺素系统无关，可能阻断脑内DA受体，增加与痛觉有关的特定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽释放。治疗量无成瘾性 ，过量可致帕金森病。应用： 1.慢性钝痛：特别适于因疼痛而失眠的病人 。 2.痛经和分娩止痛。,第六节 阿片受体拮抗药,纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone） 作用：竞争性阻断各型阿片受体用于：吗啡类镇痛药急性中毒，解救呼吸抑制及其他中枢抑制症状芬太尼等作静脉复合麻醉时，术后呼吸抑制明显者阿片类药成瘾者的鉴别诊断试用于急性酒精中毒、休克、中风等纳洛酮是研究疼痛与镇痛的重要工具药,第七节 恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗,目前国内外推荐晚期肿瘤疼痛的三阶梯治疗方法以减