PDE抑制剂

,磷酸二酯酶4作为靶点的 抗炎药物研究进展,PDE4的人体分布和结构特点,PDE-4抑制剂抑制PDE-4活性，增加细胞内cAMP水平而发挥疗效。PDE-4广泛分布于各种炎症和免疫细胞，其抑制剂被认为是作用于细胞内作用靶点的新的抗炎药。选择性PDE-4抑制剂可作用于中性粒细胞、巨噬细胞、嗜碱粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞。,PDE4分类：,依据不同的基因编码，PDE4家族可以分为4个亚型PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，每个亚型又有多个次亚型，如PDE4B有3种次亚型。其中以3种PDE4亚型PDE4A、PDE4B和PDE4D表达最多，而PDE4C表达很少或不表达。,PDE4抑制剂的具体抗炎机制图,构效关系,PDEs的活性位点主要包括两个部分：（1）由一个由高度保守的疏水残基形成的疏水钳，以疏水作用固定抑制剂分子；（2）以一个不变的谷氨酰胺作为氢键供体，以氢键作用控制整个抑制剂分子的结合取向。,PDE4抑制剂,分类：非选择性PDE-4抑制剂 第一代选择性抑制剂 选择性PDE-4抑制剂 第二代选择性抑制剂 第三代选择性抑制剂,PDE4抑制剂的抗炎机制,(1) 抑制多种炎症介质的活性； (2) 抑制细胞黏附因子的上调和表达；(3) 抑制白细胞的活化；(4) 诱导细胞凋亡；(5) 诱导具有抑制活性的细胞因子的生成( 如白细胞介素-2) ；(6) 诱导儿茶酚胺类物质和内源性激素的释放。,非选择性抑制剂,茶碱,化学名称：3,7-二氢-1,3-二甲基-1氢-嘌呤-2,6-二酮或者1,3-二甲基黄嘌呤，分子式：C7H8N4O2 ，分子量：180.16 g/mol,临床应用：,在高浓度范围内可抑制PDE-4活性，临床剂量下无此作用。2010年GOLD建议在没有其他支气管扩张药或其他支气管扩张药无效时使用茶碱。虽然茶碱能有效地扩张支气管，但是茶碱的一些不良反应如中枢神经刺激、心律失常和利尿效应等也与其腺苷受体拮抗作用有关。,第一代选择性抑制剂,洛利普兰（Rolipram）,分子式：C16H21NO3,分子量：275.34, 熔点（C）：127-133,溶解性(mg/mL )：水：0.2；,临床应用：,避免与水接触。由于其严重的不良反应( 如胃肠副作用、头晕、头痛、恶心、呕吐等) 并未能成为第一个上市的 PDE-4 抑制剂，在后续的 PDE-4 抑制剂的研究中通常作为阳性对照药来使用。,第二代选择性抑制剂,罗氟司特（苯甲酰胺类）,化学名称: 3-( 环丙基甲氧基) -N-( 3，5-二氯吡啶-4-基) -4-( 二氟甲氧基) 苯甲酰胺;分子式：C17H14C12F2N2O3,分子量：403.2075，熔点：158，相对密度：1.471g/cm3,第一个通过美国FDA批准上市的PDE4抑制剂,作用机制：,1)罗氟司特选择性抑制PDE4。罗氟司特在低浓度水平下即具有高效能的PDE-4选择性抑制剂作用，对其他PDE同工酶没有作用。2)罗氟司特除了对PDE-4C的抑制效能稍低外，对PDE-4A、PDE-4B、PDE-4D三种亚型的活性相当。发挥抗炎作用主要是对PDE-4B同工酶的抑制。,代谢:,1)罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。2)罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱23倍,也具有较高的PDE4选择性,在人体约90%的PDE4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。,构效关系：,PDE4B有3个活性位点，分别为金属结核口袋M、疏水性口袋Q和溶剂填充口袋S。,Roflumilast的二氟甲氧基基团结合到Q1口袋且疏水作用强于甲氧基基团，环丙甲氧基基团占据了Q2口袋且疏水作用弱于环戊氧基基团，3,5-二氯吡啶基团延伸到金属结核口袋M处于水分子形成氢键，2个氯原子在M口袋处也存在一定的疏水作用。,临床应用：,1)罗氟司特可以降低肺部的炎症、抵抗氧化应激、有效的缓解肺部的纤维化、增强粘膜的清除能力以及气道的重塑等等。2)不良反应主要表现为腹泻、体重下降、恶心、心房纤颤及精神方面疾病的加重( 如失眠、焦虑、抑郁) 等。,西洛司特（Cilomilast）,4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-甲酸分子式 C20H25NO4,分子量 343.42,药效基团：羧基酸，苄基腈，3-环戊基氧基-4-甲氧基苯 临床应用：主要用于那些对沙丁胺醇无效的慢性阻塞性肺炎患者的治疗。其主要不良反应有恶心、呕吐、头痛、腹痛、腹泻、消化不良等。,其他司特类抑制剂,阿普司特,作用机制：,阿普司特是PDE4 抑制剂类新型小分子口服药，它通过调节胞内促炎与抗炎因子作用网络而发挥作用，这种化合物减少促炎细胞因子（如 IL-12、IL-23 和 TNF）的释放，并产生抗炎细胞因子（IL-10），属于磷酸二酯酶-4（PDE-4）和肿瘤坏死因子-（TNF-）双重抑制剂,适应症：银屑病、银屑病关节炎目前阶段：III 期临床。结果表明: 药物的耐受性表现良好。Celgene公司将在 2013 年上半年向美国 FDA 递交阿普司特的新药上市申请。基于药物的安全性、有效性及其商业价值等方面的考量，预计阿普司特可能会成为治疗银屑病的一线安全口服药物。,喹啉类化合物,硝喹宗（Nitraquazone）,Nitraquazone类抑制剂构效关系,1)应含有一个平面杂环结构，一般由一个芳香稠合体系与一个杂环芳香体系或环烷烃体系通过一个-CH2-相连，并与有3位吸电子基团的系统直接相连；2)Nitraquazone的两个酰基可被=N-和=CH-取代；3)3取代的芳香环可被另一些稠合的五元氮杂环或含有酰胺/脲基的亲脂性大基团取代；4)4位可以插入酰胺或磺酰胺，仍具有PDE4抑制活性。,展望,1)PDE4B是目前已知最强的PDE4致炎因子，而抑制PDE4D则与其副作用密切相关。目前的PDE4选择性抑