糖尿病的口服药物.ppt

二甲双胍药代动力学,1,二甲双胍的剂量效应研究,GarberAJ,etal.AmJMed1997;102:491-7.,2,二甲双胍降糖作用明显，存在剂量效应关系，最小有效剂量0.5g，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日3g的报道,二甲双胍的使用特点,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,3,双胍类药物不良反应,消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒（罕见）-可发于老年人-缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意-服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良，出现营养不良性贫血。,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:722,4,二甲双胍的禁忌症,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:723.中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,5,6,噻唑烷二酮类（TZD）的作用机制,Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001,7,PPAR,RXR,TZD,增加胰岛素敏感基因的转录,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,GLU,aP2,ENZ,FATTYACID,噻唑烷二酮类的的代谢与排泄,8,噻唑烷二酮类的应用,特点：可饭后半小时至1小时口服，食物对其影响不大。起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。剂量：1545mg，每天1-2次，处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用。吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,Rosiglitazonepackageinsert,9,治疗时需监测肝功能,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留-颜面和下肢浮肿可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用可引起肝功能异常、贫血和红细胞减少,JoslinsDiabetesMellitus.2007;41:726,10,罗格列酮存在潜在的不良缺血性心血管事件,StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15..,11,罗格列酮因心血管风险问题：欧洲退市，美国则严格限定其使用范围中国国家食品药品监督管理局和卫生部发文，要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理：对于未使用过该药的糖尿病患者，只有在无法使用其他降糖药，或使用其他降糖药无法控制血糖的情况下，才可考虑使用该药。正在使用该药的患者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后，方可继续用药,罗格列酮的使用在我国受到较严格的限制,中国2型糖尿病防治指南.中华医学会.2010.,12,13,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格列波糖和米格列醇选择性地抑制双糖水解酶(麦芽糖酶、蔗糖酶)，使双糖分解为单糖的过程受阻。,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,14,-葡萄糖苷酶抑制剂的使用,15,-葡萄糖苷酶抑制剂的药代动力学,药代动力学片剂量,16,-葡萄糖苷酶抑制剂适应证,17,-葡萄糖苷酶抑制剂使用注意事项,适用以碳水化合物为主的饮食（50%），对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。,18,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要副作用为消化道反应，结肠部位，未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。,19,-葡萄糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,20,21,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876913.版权所有1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：29292940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：7585.版权所有1979Springer-Verlag.,22,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:29292940;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372;DruckerDJGastroenterology2002;122:531544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:51495158;TrmperAetalMolEndocrinol2001;15:15591570;TrmperAetalJEndocrinol2002;174:233246.,23,由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强细胞增殖和存活,GLP-1（胰高糖素样肽1）,GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）,以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制,AdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87100;AhrnBCurrDiabRep2003;3:365372.,DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIV,24,新型降糖药物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,DPP-4：可裂解GLP-1，导致GLP-1迅速水解,GLP-1,DPP-4,GLP-1无活性产物,DPP-4抑制剂,目前常见：Januvia捷诺维（磷酸西格列汀）Onglyza-安立泽（沙格列汀）,25,DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异,26,内容,27,单一治疗随着时间的延长血糖逐渐恶化,UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)G