免疫调节

,免疫调节,第十六章,分子水平的免疫调节细胞水平的免疫调节整体水平的免疫调节,第一节 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 1.感知与调节 免疫调节(immune regulation)指免疫应答过程中,各种免疫细胞和免疫分子相互促进和制约,构成正负作用的网络结构,并在遗传基因控制下实现免疫系统对抗原的识别和应答. 调节因素包括基因、分子、细胞和整体水平.,抗体负向调控,抗体大幅度下降,抗体突然上升，超过交换前水平,逐渐下降,结论：抗体突然上升，不是注射抗原所致，而是启动了自主调节机制。,2.应答与调节 机体识别入侵的病原体，通过强由力的免疫应答将其清除，但往往导致自稳状态偏移，甚至自身损伤。因而在启动针对病原体的免疫应答之后，免疫系统需凭借其负向调节，恢复自身内环境稳定（homeostasis）。 负反馈调节是免疫调节的主流。,3.调节与干预 在器官移植中，机体免疫系统排斥移植物，这是一种识别和清除“非己”的生理过程。为了把移植物留在体内,诱导移植物耐受，移植器官不被排斥,这是免疫干预，而不是免疫调节.4.调节与疾病 由于免疫调节机制失控，机体对侵入的病原体产生过激的免疫应答，造成机体损伤。如SARS感染。,第二节 固有免疫应答的调节 一.炎症因子分泌的调节 TOLL样受体（TLR）与病原体结合，通过激酶途径，激活促炎因子基因，释放多种炎症因子，清除病原体。 过多的炎症因子导致局部和全身性疾病如LPS引起的内毒素休克。 早期相，磷脂酰肌醇3激酶磷酸化，继而使蛋白激酶B和凋亡信号调节激酶活化，阻抑丝裂原活化蛋白激酶，遏制炎症因子基因转录。 后续相中引起持续的免疫低反应。防止炎症因子过度产生而引起的内毒素休克。,二. 细胞因子信号抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling, SOCS)调控细胞因子的分泌 先有细胞因子信号转导，激活启动多种基因转录，细胞因子发挥生物学功能。 后有CK信号转导抑制蛋白分子的激酶抑制区，与Jak激酶结合，同时启动泛素-蛋白酶体系，使Jak激酶降解，细胞因子功能受制约。,三.补体调节蛋白对补体效应的调节 1.抑制经典途径中C1的形成：血清丝氨酸蛋白酶抑制剂C1抑制物（C1INH）抑制C1S和C1q结合； 2.抑制补体转化酶形成和促使其解离：衰变加速因子DAF、C4BP、CR1竞争性结合C4b，阻止C3转化酶形成。 3.抑制攻膜复合物（MAC）形成：阻止C5b678与C9结合。,第三节 抑制性受体介导的免疫调节 一.免疫细胞激活信号转导的调控 1.信号转导中两类功能相反的分子 蛋白激酶磷酸化，胞浆内连有ITAM，参与活化信号转导，激活转录基因等。而蛋白磷酸酶去磷酸化，其胞浆内连有ITIM，抑制信号转导，抑制细胞活化。,2.免疫细胞活化中两类功能相反的免疫受体 激活性受体，带有ITAM，招募PTK （蛋白酪氨酸激酶） ，启动激活信号转导； 抑制性免疫受体，带有ITIM，招募PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶），终止激活信号转导；抑制信号启动后，由PTK（蛋白酪氨酸激酶）参与的激活信号转导通路被阻断。,酪氨酸磷酸化,蛋白酪氨酸激酶活化,磷脂酶C和鸟苷酸置换因子,激活,抗抗体交联,ITI M磷酸化,激活蛋白酪氨酸激酶,抑制信号转导,二.各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节 1.共信号分子对T细胞增殖的反馈调节 在免疫应答早期：T细胞激活的第一信号（识别信号）是TCR-PMHC结合，第二信号是CD28-B7结合（CD28在胞浆内ITAM连接）；活化信号转导，T细胞激活。 在免疫应答24小时，T细胞表达CTLA-4(细胞毒T细胞活化抗原4)并与B7分子结合， CTLA-4在胞浆内ITIM连接，传递抑制信号，开启对T细胞活化的负反馈调节。,2.FcR-B受体对特异性体液免疫的调节 B细胞激活性受体BCR，Ig和 Ig 转导识别信号； 抑制性受体FcR-B胞内段带有ITIM； FcR-B与BCR交联后发挥抑制作用； 参与交联的成分是抗BCR分子的抗体（抗抗体即Ab2）和抗原-抗体复合物，而且参与启动FcR-B抑制信号途径的抗抗体是IgG； 该抗抗体识别BCR分子，其Fc段与同一B细胞表面的FcR-B结合，启动FcR-B介导的抑制信号转导。,3.抑制性受体调节NK细胞活性 NK细胞抑制性受体（ITIM）有三种类型： 杀伤细胞抑制受体( KIR)属于免疫球蛋白超家族，胞外有23个Ig样结构域组成（KIR2D 和KIR3D），受体胞质内含ITIM， 配体为HLA类分子和非经典的HLA-G分子；二者结合转导抑制信号。,杀伤细胞凝集素样受体( KLR ) 人体中CD94/ NKG2A， NKG2A胞质区含有ITIM模体， KLR识别非经典类分子HLA-E提呈的肽段，转导抑制信号。 免疫球蛋白样转录体（ILT），配体为HLA 类分子3结构域；抑制性受体激活，胞内段ITIM启动抑制信号，使杀伤性受体产生的正向信号被抑制，NK细胞活性被抑制。,ITIM模体,4.其他细胞的调节性受体 肥大细胞抑制性受体FcRB，T细胞抑制性受体CD94/NKG2A，其胞内段均带有ITIM，可实施负反馈调节。,第四节 调节性T细胞参与免疫调节 一.自然调节T细胞 自然调节T细胞（nTreg）CD4+CD25+，占外周血CD4+细胞的5%10%；具有遏制自身免疫病的发生、参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。 二.适应性调节T细胞 适应性调节T细胞又称为诱导性调节T细胞（iTreg）。 功能的发挥依赖CK的作用。 Tr1分泌IL-10和TGF-， Th3分泌TGF-，这些CK 均发挥抑制作用。,适应性（特异性）调节T细胞：来源（自然调节T细胞、初始T细胞、由抗原诱导产生）；激活不依赖CD28-B7；发挥功能必须有特定CK参与。,三.Th1和Th2免疫调节作用 Th1介导细胞免疫，引发抗病毒、抗胞内寄生菌、参与型超敏反应和参与移植排斥反应； Th2介导体液免疫，涉及B细胞的增殖、抗体产生、抗感染免疫和超敏反应； Th1和Th2免疫调节作用是通过分泌的CK发挥作用： Th1分泌IFN-激活T-bet转录因子，促进IFNG基因转录而抑制IL-4基因转录； Th2分泌IL-4激活转录因子 Gata-3，促进IL-4基因转录抑制IFNG基因转录；,第五节 抗独特型对特异性免疫应答的调节一.抗独特型抗体和独特型网络 1.抗体分子的抗原表位 抗原刺激B细胞转化为浆细胞分泌抗体（Ab1），当Ab1数量足够时，可刺激机体产生抗体的抗体（抗抗体即Ab2）。此即抗体具有的免疫原性。,（1）同种型 抗体结构的种间差异；通过种间免疫，可诱导产生抗抗体。 （2）同种异型 同一物种不同个体间，抗体具有的免疫原性，可在同种异体输血中出现。 （3）独特型 同一物种同一个体内，抗体具有的免疫原性。 抗原刺激产生抗体，该抗体达到一定量，可诱导独特型抗体产生。,抗体的独特型位于BCR或抗体分子上高变区。 由此产生的抗体称为抗独特型抗体（anti -idiotypic antibody， Aid即Ab2 ）。,2.独特型网络与抗原内影像 结构上，独特型位于抗体分子或BCR分子的抗原结合部位即互补决定区（CDR），另一些分布于CDR的非抗原结合部位。 Ab2有两种，分别针对抗体分子可变区的骨架区（型， Ab2）和抗原结合部位（型， Ab2），Ab2结构与抗原表位相似，并与抗原竞争地和Ab1结合，故称其为抗原内影像。都发挥负反馈调节作用抑制Ab1的分泌。,Ab2,大量抗抗体（Ab2）产生，又可诱导出抗抗抗体（Ab3）， Ab3和Ab1结构相似性又使得Ab3和Ab1协同对付Ab2。如此反复和交错，构成独特型网络。 独特型网络使机体处于应答的抑制状态。 抗原进入机体， Ab1数量上升，使网络暂时处于一个新的平衡点。,+,+,+,（二）独特型网络和免疫调节,3.抗独特型Ab的调节： Ag1刺激机体B1细胞系产生Ab1，其Ab1量增加后诱导B2细胞系产生抗独特型抗体（Ab2即抗抗体 ），Ab2分子的抗原结合部位，识别Ab1分子可变区的骨架部分（ Ab2）和抗原结合部位（ Ab2 ） 。从而抑制了B1细胞的进一步应答。 Ab1逐渐下降至消失。,二.以独特型为核心的两种调控格局 1.通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答通过分离提取Ab2，大量诱导Ab1（或Ab3），特异性地增强对抗原的应答。用内影像替代抗原，无毒又有相似免疫原性，有利于发展特异和安全的免疫干预； 2.通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性答 大量诱导Ab2，以减弱或去除体内原有的Ab1及其介导的抗原特异性应答。主要用于防治自身免疫病。,抗独特型抗体分别与抗体V区的支架部分（Ab2a）和抗原结合部位（Ab2）结合；Ab2其结构和抗原表位相似，并能与抗原竞争地和Ab1结合，故抗独特型抗体被称为抗原内影像。Ab2a和Ab2对Ab1的分泌起抑制作用；独特型不涉及游离抗体而是与B细胞的BCR间的相互作用。,BCR,第六节 其他形式的免疫调节 一.活化诱导的细胞死亡对效应功能的反馈调节 1.活化诱导的细胞死亡的机制及免疫调节作用 受体分子Fas表达于多种细胞（包括淋巴细胞）表面， FasL表达于活化T细胞（CTL）和NK细胞表面， Fas FasL结合启动死亡信号转导，引起细胞凋亡。同样表达Fas分子的活化T、B细胞被自杀程序清除，称为活化诱导的细胞死亡（activation-induced cell death，AICD）。 死亡的细胞只是被激活，发生克隆扩增的那一小部分。 AICD属于一类高度特异性生理学反馈调节。,半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡 Caspase（半胱天冬氨酸蛋白酶）激活后有酶解活性，形成级联反应，活化内切酶，切断DNA，形成DNA片段，染色质浓缩；破坏细胞构架蛋白，使胞膜泡化、细胞邹缩、细胞凋亡、形成凋亡小体。,死亡结构域,衔接蛋白,释放细胞色素C,凋亡蛋白酶因子,激活,线粒体途径,Fas/FasL途径,结合,激活,通过,2.活化诱导的细胞死亡(AICD)的失效引发临床疾病 Fas 和FasL基因突变后，二者无法配接，不能启动死亡信号转导，不能反馈调节。例如不断受到自身抗原刺激的淋巴细胞克隆，反馈调节无效，形成一群病理性自身反应性淋巴细胞增生，引起淋巴结和脾肿大，产生大量自身抗体，呈现SLE样的全身性反应。 在自身免疫性淋巴增生综合症，有淋巴细胞大量扩增、淋巴结和脾脏肿大、有溶血性贫血，检查发现Fas 和FasL基因突变试验阳性。,二.免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调