Buchwald 配体在C N键形成反应中的应用

1 / 17 Buchwald 配体在配体在 CN 键形成反应中的应用键形成反应中的应用 1. Buchwald 配体的特征配体的特征 PR2 R1 R2 i-Pri-Pr i-Pr XPhos i-Pri-Pr i-Pr tBu-XPhos PCy2PtBu2 i-Pri-Pr i-Pr PtBu2MeO OMe i-Pri-Pr i-Pr PCy2MeO OMe BrettPhostBu-BrettPhos Me2N PCy2 DavePhos MeO PCy2 SPhos OMei-PrO PCy2 Oi-Pr RuPhos PtBu2 JohnPhos i-Pri-Pr i-Pr PtBu2 Me4tBu-XPhos i-Pri-Pr i-Pr PAr2MeO OMe Ar = F3CCF3 JackiePhos Scheme 1. 常见的常见的 Buchwald 配体及其缩写配体及其缩写 Buchwald 配体是指一类联苯类单膦配体，一般为双烷基膦配体。该类配体 由于下面芳基的位阻作用，增加了膦配体的稳定性，不容易被空气氧化。该类配 体的发展经过了以下过程：最初的配体是 JohnPhos，增加下面芳基的位阻，发展 了 DavePhos，SPhos，RuPhos，XPhos 等，进一步增加上面芳基的位阻，发展了 BrettPhos 等配体。 2 / 17 研究表明，在一些情况下，当 P 与 Pd 发生配位时，第二个芳基和 Pd 之间也 有配位作用， 由于位阻作用， 该类配体与 Pd 形成 PdL1为参与反应的活性催化剂。 2. CN 偶联反应中反应条件选择的一般原则偶联反应中反应条件选择的一般原则 CN 键形成的催化循环见下图： LnPd ArX LnPd(Ar)X HNRR LnPd(Ar)X NHRR LnPd(Ar)NRR ArNRR Pd(0) or Pd(II)Precatalyst Oxidative Addition Amine Binding Deprotonation Reductive Elimination Base Base-HX 反应中的钯源影响活性催化剂的形成。配体在氧化加成、胺络合以及还原消 除过程中起作用。碱在脱质子过程中起作用，同时会影响反应底物中官能团的兼 容性。 Buchwald 类配体通过以下几点影响催化剂的反应活性： (1) 增加膦上烷基的电子云密度可以促进氧化加成；增加膦上烷基的位阻可 以促进还原消除； (2) 增加上、下两个芳基的位阻(例如 BrettPhos)可以促进还原消除； (3) 增加下面芳基的位阻可以促进PdL1的形成， 该中间体与相应的PdL2相比， 在氧化加成过程中有较高的活性； (4) 在下面芳基的 2,6位引入取代基，可以避免环钯类中间体的形成，从而 提高活性(例如 XPhos)； Pd 源的选择源的选择 反应中可以直接使用 Pd(0)， 常见的如 Pd2(dba)3和 Pd(dba)2。 在一些情况下， 因为 dba 在反应过程中仍可能与 Pd 之间有络合作用，会降低反应的效率。也可 以使用 Pd(II)，常见的如 Pd(OAc)2。 3 / 17 Pd(0)是反应中真正的催化剂，若反应中使用的是 Pd(II)催化剂，必须还原为 Pd(0)才能参与催化循环。常见的还原 Pd(II)的方法有如下几种： A) 由反应体系中存在的胺还原由反应体系中存在的胺还原 当与胺的 N 相连的 C 上有 H 原子(H)时，Pd(0)可以由该种方式生成： Pd OAcAcO NH R3 R2 R1 -H elimination Pd AcO H N R1R2 R3 OAc + Reductive Elimination Pd(0) + HOAc 同样的，反应中使用的含有 H 的醚类溶剂也可以将 Pd(II)通过类似的机理 还原为 Pd(0)。 当反应中的胺没有 H 时，有时通过加入 Et3N 来实现 Pd(II)的还原。 B) 由膦配体还原由膦配体还原 通过该种方式的活化，反应中必须加入过量的膦配体。位阻较大的膦配体还 原 Pd(II)的过程较缓慢，可以通过加入催化量的 H2O 来加速该过程，机理如下： Org. Lett. 2008, 10, 35053508. 2 PR3 + Pd(OAc)2Pd(OAc)2 R3P R3P Pd R3P AcOPR3 + AcO H2O Pd(0) R3P + 2 HOAc + O=PR3 C) 加入催化量的加入催化量的 PhB(OH)2还原还原 该种方法通过 PhB(OH)2与 Pd(II)发生转金属，进而还原消除得到 Pd(0). D) Buchwald 类前体催化剂类前体催化剂 该类前体催化剂是 Pd(II)，体系中的碱可将其直接还原。而且重要的是，该 类催化剂产生的 Pd(0)即是参与催化循环的活性催化剂。当使用催化剂量较小或 者加热反应时，需要加入额外的配体来稳定活性催化剂。 当使用催化剂量较小或 者加热反应时，需要加入额外的配体来稳定活性催化剂。 Pd NH2 L Cl Pd NH L N H + L1Pd Base-HCl Reductive Elimination 1: L = BrettPhos 2: L = RuPhos 3: L = XPhos 4: L = SPhos 4 / 17 溶剂的选择溶剂的选择 甲苯是 CN 偶联反应的常用溶剂，醚类溶剂，如二氧六环，THF，DME 也常 被采用。当使用 K2CO3，K3PO4, KOH 等无机碱时，由于溶解性问题，tBuOH 是很 好的溶剂。极性非质子性溶剂如 DMF，DMSO，DMA 在一些例子中也有所应用。 碱的选择碱的选择 NaOtBu/Toluene 是常见的碱/溶剂组合， LiHMDS 的使用能兼容底物中的很多 质子性官能团，如醇，羧酸等。较弱的无机碱，如 K2CO3，K3PO4，Cs2CO3可以 提高底物中官能团的兼容性，在酰胺类的芳基化反应中应用较多。 （由于溶解性 的问题，建议将无机碱研磨后使用效果更好。 由于溶解性 的问题，建议将无机碱研磨后使用效果更好。 ） 3. 根据反应底物的特征选择不同的催化剂根据反应底物的特征选择不同的催化剂 根据不同的亲核试剂，将分为胺，含氮杂环的 N，酰胺（包括磺酰胺，氨基 甲酸等）分别进行描述。 A) 胺为亲核试剂胺为亲核试剂 很多配体对芳基氯化物和胺类的偶联反应有效。常见的有 JohnPhos， DavePhos，SPhos，XPhos 等。 Example 1：JohnPhos，DavePhos 等在芳基氯化物和芳基OTf 的 CN 偶联中的应 用 J. Org. Chem. 2000, 65, 11581174。 N H X = Cl, 81% yield Pd2dba3/CyJohnPhos as cat K3PO4 in DME NO2 O MeO N H NC 5 X = Cl, 72% yield ArX+ Pd(OAc)2 JohnPhos(L/Pd=2) NaOtBu, Tol, 80110oC Ar NRR NHRR N H X = Cl, 73% yield N Ph Ph X = Cl, 90% yield NnBu2 X = Cl, 95% yield Pd2dba3/DavePhos as cat NNMe O X = Cl, 77% yield Pd2dba3/DavePhos as cat K3PO4 in DME 5 / 17 N NO X = Cl, 95% yield CyJohnPhos as ligand NN Ph X = Cl, 93% yield SubCl salts was used. CyJohnPhos as ligand N N H 5 X = Cl, 76% yield DavePhos as ligand NN H Bn X = Cl, 70% yield (27/1 mono/di arylation) SubHCl salts was used. CyJohnPhos as ligands N H O X = OTf, 91% yield Pd2dba3/JohnPhos as cat K3PO4 in DME NO2N X = OTf, 76% yield Pd2dba3/JohnPhos as cat K3PO4 in DME NnBu2O2N X = OTf, 76% yield 一般不含官能团的氯化物可以选择 NaOtBu 为碱，甲苯为溶剂，反应速度较 快，且催化剂用量低。当底物中有酮、酯、硝基、氰基等官能团时，可选择 K2CO3 或者 K3PO4等较弱的碱，但催化剂用量也要提高。 Example 2： XPhos 在芳基氯化物的 CN 偶联中的应用 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 66536655. XPhos 是该反应的有效催化剂。不活泼的芳基氯化物，苯基磺酸酯类均可做 为亲电试剂。通过选择合适的碱，底物中酯，酰胺，氨基，羧酸等均可兼容。 ArX+ Pd2dba3/XPhos Base, Solvent, 80110oC Ar NRR RRNH NH Ph HN O X = Cl, 98% yield K2CO3 in tBuOH NH nC6H13 AcHN X = Br, 95% yield NaOtBu in Tol N H X = Br, 78% yield tBuXPhos as ligand K2CO3 in tBuOH H2N CO2Et NH nC6H13 X = OSO2Ph, 88% yield Pd(OAc)2 as palladium source Cs2CO3 in Tol/tBuOH N H CONH2 X = OSO2Ph, 96% yield Pd(OAc)2 as palladium K2CO3 in tBuOH 20/1 selectivity (ArNH2 vs ArCONH2) N HOOC X = Cl, 85% yield KOH in tBuOH NOTBSO X = Br, 91% yield NaOtBu in tBuOH NOBocHN X = Cl, 80% yield NaOtBu in tBuOH Org. Lett. 2008, 10, 35053508. Pd(OAc)2为钯源时，可通过加入 H2O 参与 Pd(0)的活化，亲核性较弱的缺电 子苯胺类与芳基氯化物可发生反应。该类反应的特点是反应时间短，催化剂用量 低。 6 / 17 ArCl+ Pd(OAc)2 (1 mol%) XPhos (3 mol%), H2O (4 mol%) K2CO3, tBuOH, 110oC, 12 h Ar H N ArArNH2 H N NO2 nBu 86% yield H N MeO 93% yield CNH N 95% yield HN H N OMe OMe F 99% yield Pd(OAc)2 (0.05 mol%) XPhos (0.15 mol%), H2O (2 mol%) NaOtBu, dioxane, 110 oC, 20 min O H N O 95% yield Example 3: 杂环芳基卤化物和苯胺类的偶联反应 配体的 2, 6位被取代的配体，如 XPhos，RuPhos，SPhos 等在该类反应中有 较好的活性，噻吩类(thiophenes)，5Br 嘧啶类(5bromopyrimidine)，苯并噻唑类 benzoxazoles), 苯并噁唑类(benzothiazoles)， 未经保护的吲哚类卤化物(Haloindole) (需加入过量的强碱如 LHMDS)均可发生反应。2Br 嘧啶类(2bromopyrimidine)的 偶联反应在该类条件下没有成功。 Org. Lett. 2005, 7, 39653968 Het-X + Pd2dba3,Ligand NaOtBu, tol, 100 oC HetNRR NHRR S L = DavePhos X = Cl, 84% yield Pd(OAc)2 instead of Pd2dba3 N N H N CF3 L = XPhos, K3PO4 as base X = Br, 93% yield N S H N L = XPhos, X = Cl, 98% yield N O H N L = XPhos, K3PO4 as base X = Cl, 60% yield CN N H H N L = DavePhos, LiHMDS as base X = Br, 96% yield S N Ph L = RuPhos X = Cl,98% yield S N O L = RuPhos X = Cl, 70% yield N N N Ph L = XPhos X = Br, 96% yield L = RuPhos, 50 oC X = Cl, 97% yield N S NBu2 N S N L = XPhos, 70 oC X = Cl,73% yield N H NBu2 L = DavePhos, LiHMDS as base X = Br, 51% yield N Ph 7 / 17 XPhos 或者 tBuXPhos 为配体时，带有自由氨基的吡啶类(pyridines)，嘧啶类 (pyrimidines)，吡唑类(pyrazoles)也可发生反应。 Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 65236527。 Het-Cl + Pd2dba3,Ligand Base, Solvent HetNRR NHRR H N Ph NH2N 89% yield XPhos as ligand LiHMDS in THF, 65 oC N NH2N 79% yield XPhos as ligand LiHMDS in THF, 65 oC O H N NH2N 77% yield tBuXPhos as ligand LiHMDS in THF, 65 oC Ph H N N NH2N X = Br, 72% yield tBuXPhos as ligand NaOtBu in tol, 110oC O N N H HN Ph X = Br, 94% yield tBuXPhos as ligand NaOtBu in tol, 110oC Example 4：杂环类氨基化合物的芳基化反应 以 tBuXPhos 为配体，吡啶类(pyridines)，吡唑类(pyrazoles)，嘧啶类 (pyrimidines)，吡嗪类(pyrazine)，吲唑类(indazole)等含氮杂环的氨基可以与芳基 卤化物偶联。底物中同时存在自由的杂环 N(如吲哚N)时，将优先NH2的 CN 偶 联反应。 Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 65236527 Ar-X or Het-X + Pd2dba3 (22.5 mol%) tBu-XPhos (810 mol%) NaOtBu, tol, 80100 oC (Het)ArNH N H N X = Br, 94% yield R-NH2 R N H2N O H N X = Br, 57% yield Cs2CO3 as base DMF as solvent N N N H H N X = Cl, 60% yield Cs2CO3 as base DMF as solvent N N N N N H N X = Br, 75% yield N ClN H N X = Cl, 74% yield dioxane as solvent N Et N H N X = Cl, 92% yield N HO N H N N H N Ph H N N H N X = Br, 88% yieldX see Ref, 67% yield 8 / 17 Example 5：Buchwald 类前体催化剂 Pd NH2 L Cl 1: L = BrettPhos 2: L = RuPhos 3: L = XPhos 4: L = SPhos 在体系中碱的作用下，该类催化剂可直接生成活性的催化剂，催化剂用量很 少的情况下即可实现快速的 CN 偶联反应，反应甚至在室温下即可发生。 J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 66866687。 Ar1Cl+Ar2NH2Ar1NH Ar2 1 mol% precat, K2CO3 tBuOH, 100 oC, 1h H N F H N CO2Et H3CO 3 as cat, 86% yeild H N 3 as cat, 92% yeild H3CO O H N iPr 2 as cat, 86% yeild OHC iPr 93% yield 0.1 mol% 3, 0.1 mol% XPhos NaOtBu, dioxane 100 oC, 10 min Ar1Cl + NHRRAr1NRR precat, Base solvent, -1025 oC NBu2HO 3 as cat, 94% yeild LiHMDS in dioxane rt, 4 h 4 as cat, 82% yeild NaOtAm in dioxane rt, 2 h N O O iPrO 2 as cat, 93% yeild LiHMDS in dioxane rt, 3 h NBu2MeO 2 as cat, 99% yeild NaOtAm in dioxane rt, 20 min NH Buchwald 小组经过一系列的研究发现，配体 BrettPhos 和前体催化剂 1 对大 部分的一级胺的芳基化反应有效，而配体 RuPhos 和前体催化剂 2 对大部分的二 级胺的芳基化反应有效。 二级胺反应的活性顺序为： 5/6 员环状二级脂肪族胺N 甲基苯胺类N烷基(大于甲基)苯胺类N甲基苄胺N甲基(邻甲基苯基)胺非环 状二级胺。 当芳基氯化物或者胺类底物中含有官能团，如酚，醇，酰胺，羧酸，酮以及 酯等时，选择 LiHMDS 或者 NaOtBu 等较强的碱，可实现偶联。当底物中的官能 团为非质子性，如酯类，酮类，醛类时，也可以选用较弱的碱如 K2CO3。 Chem. Sci., 2011, 2, 5768 9 / 17 NH2RArCl+ 0.050.5 mol% 1, 0.050.5 mol% 3 (1/3 = 1/1) LiHMDS, dioxane, 100 oC, 224 h ArNHR HNCH3 OH 7 70% yield HNCH3 7 84% yield HO HN 87% yield ONH2 HNCH3 COCH3 5 87% yield HNCH3 5 HOOC 79% yield HN N H O 80% yield HN OMe COOH HNCOOH 5 95% yield NaOtBu in dioxane 84% yield KOtBu in tol HN OCH3 CO2CH3 65% yield K2CO3 in tBuOH HN 76% yield K2CO3 in tBuOH CN CHO HN CN COCH3 94% yield K2CO3 in tBuOH HNOH 6 72% yield HO HN OH 90% yield OH 该类催化剂催化的杂环卤化物的CN偶联反应见下，4溴吡唑类(4bromo pyrazoles)，4溴噻唑类(4bromo thiazole)，5溴嘧啶类(5bromopyrimidine)成功与 胺类偶联。 但是该催化剂在溴代异噁唑类(bromo isoxazoles)， 咪唑类(imidazoles)， 3/5卤代吡唑类(3,5halopyrazoles)的反应中没有催化活性。 NH2RArBr+ 318 mol% 1, 318 mol% 3 (1/3 = 1/1) LiHMDS, THF, 100 oC, 2024 h ArNHR H N HN N iPr iPr 75% yield H N HN N ArCl instead of ArBr 74% yield Ph H NN S N 72% yield NaOtBu in dioxane H N N S N 60% yield NaOtBu in dioxane N N H N N S 51% yield K2CO3 in tBuOH 当二级胺为亲电试剂时， 也有同样的规律， 即当底物中含有质子性官能团时， 选择 LiHMDS 为碱，而含有一般的官能团时，使用 NaOtBu/THF 系统或者 Cs2CO3/tBuOH 即可。降低催化剂用量或者需要缩短反应时间时，推荐使用碱性 较强的 NaOtBu。 10 / 17 NHRRArCl+ 0.015 mol% 2, 0.015 mol% 4 (2/4 = 1/1) Base, solvent, 6585 oC, 224 h ArNRR NnBu2 OH 88% yield LiHMDS in THF 70% yield LiHMDS in THF N COMe COCH3 93% yield Cs2CO3 in tBuOH N CHO CO2Et 79% yield Cs2CO3 in tBuOH 72% yield Cs2CO3 in tBuOH N 96% yield NaOtBu in THF N 95% yield NaOtBu in THF CF3 OCH3H3CO N N NBoc 94% yield NaOtBu in THF N 92% yield NaOtBu in THF NBoc N NCN CN nBu N N OH 该催化体系在各种杂环氯化物和杂环类二级胺的偶联反应中的应用参见下 面的例子： NHRRArCl+ 0.43 mol% 2, 0.54 mol% 4 (2/4 = 1/1) Base, solvent, 85 oC, 1224 h ArNRR NN 70% yield NaOtBu in THF N nHex NN 95% yield NaOtBu in THF N N nHex N NN 82% yield NaOtBu in THF N N NN 90% yield Cs2CO3 in tBuOH N N CO2Et N NN N S 89% yield Cs2CO3 in tBuOH NN N S 93% yield Cs2CO3 in tBuOH H3CO NN N N 75% yield NaOtBu in THF OCH3 NN N 88% yield NaOtBu in THF, 45 oC SPhos was used as ligand NN N nHex 76% yield NaOtBu in THF N NN N 74% yield NaOtBu in THF, 45 oC 11 / 17 B) 杂环体系中的杂环体系中的 N 为亲核试剂为亲核试剂 Example 1： tBuXPhos和Me4tBuXPhos是吲唑类和吡唑类(indazole and pyrazole)， (苯并)咪唑类(imidazole and benzimidazole)的有效催化剂。 Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 65236527 Ar-X or Het-X +HN-Heterocycles Pd2dba3 (0.52.5 mol%) Ligand (210 mol%) Base, solvent, 60105 oC (Het)ArN-Heterocycles N N N NO2 X = Cl, 99% yield tBu-XPhos as ligand NaOtBu in tol N N N Cl X = Br, 79% yield tBu-XPhos as ligand NaOtBu in tol N N N X = Cl, 76% yield tBu-XPhos as ligand NaOtBu in tol N N N X = Br, 94% yield Me4tBu-XPhos as ligand K3PO4 in tol N N X = Br, 70% yield Me4tBu-XPhos as ligand K3PO4 in N, N-dimethylaniline 另外，卡宾类配体 SIPrHCl 也是咪唑 N芳基化的有效配体。 J. Org. Chem. 2002, 67, 82848286 N N MeO MeO NH2 Cl Cl NN Pd(OAc)2 (2 mol%), SIPrHCl(2 mol%) NaOtBu, THF, rt SIPrHCl = N N MeO MeO NH2 N N 76% yield N H N + C) R O NHR类 类 N 为亲核试剂为亲核试剂 双齿膦配体 XantPhos 是芳基碘化物和溴化物与酰胺偶联的有效催化剂，但 在芳基氯化物，芳基OTf, OTs 类化合物的反应中却有所欠缺。 Buchwald 类配体在该类反应中表现出较高活性。与膦相连的苯环上引入取 代基，如 Me4tBuXPhos, BrettPhos 可以阻止反应中生成2酰胺Pd 络合物(该络 合物的还原消除过程较慢)，从而加速还原消除的过程来促进反应的发生。 1o酰胺和内酰胺比非环状的 2o酰胺更容易发生 CN 偶联。 12 / 17 Example 1: Me4tBuXPhos 配体的应用 J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1300113007 ArCl + RNHR O Pd2dba3 (0.1252 mol%) Me4tBu-XPhos (0.62510 mol%) K3PO4, tBuOH, 110oC Ar R NR O H N O 73% yield H N O 92% yield H N O N 94% yield H N O 85% yield K2CO3 as base tBu-XPhos as ligand MeO OH S H N H N O 95% yield ArOTf as electronphile MeO H N O 99% yield ArOTs as electronphile tBu N O 95% yield 以 Pd(OAc)2为催化剂，反应中加入 H2O 生成 Pd(0)的方法可以代替直接使用 Pd2dba3. Org. Lett. 2008, 10, 35053508. ArCl + RNHR O Pd(OAc)2 (1 mol%) Me4tBu-XPhos (3 mol%), H2O (4 mol%) K3PO4, tBuOH, 110oC, 3 h Ar R NR O H NCy O MeO 98% yield H NH O N 84% yield H N O N 95% yield N N O N 83% yield Example 2: BrettPhos 比 Me4tBuXPhos 有更好的活性。tBuBrettPhos 比 BrettPhos 有较好活性。 Tetrahedron 2009, 65, 65766583. ArCl + RNHR O Pd(OAc)2 (1 mol%) tBu-BrettPhos (2.2 mol%), H2O (4 mol%) K3PO4, tBuOH, 110oC Ar R NR O H N O 2 h, 98% yield H N O 3 h, 85% yield N H N O N 1.5 h, 93% yield OMeO O 13 / 17 Example 3: 烯基OTf 和OTs 和酰胺和氨基甲酸类 CN 偶联。 tBuXPhos 是该类反应的有效催化剂。 Synthesis, 2005, 32293234 + RNH2 O N H O R Pd2dba3 (1.25 mol%), tBu-XPhos (3.35 mol%) K2CO3, tBuOH, 80 oC X = OTf, 98% yield HN tBu O NHN tBu O X = OTf, 98% yield Alkenyl X Alkenyl HN O O X = OTf, 88% yield HN tBu O O X = OTs, 83% yield Example 4：非环状 2o酰胺类的芳基化反应 非环状 2o酰胺类为亲核试剂时，Cu(I)或者 Pd/XantPhos 催化体系可以催化芳 基碘化物，溴化物的 CN 偶联。通过降低 Pd 上的电子密度来促进转金属过程， 即以 JackiePhos 为配体，芳基氯化物可以与非环状 2o酰胺类发生偶联。 J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1672016734. ArCl + RN H O (allyl-PdCl)2 (1 mol%) JackiePhos (5 mol%) Cs2CO3, Tol, 130 oC, 17 h 3 A MS Ar NR O R R NO O nBu Bn 81 % yield N O Ph 74 % yield N S O2 nBu 87 % yield MeO2C F 4. CN 键形成过程中的化学选择性问题键形成过程中的化学选择性问题 1. 酰胺酰胺 vs 苯胺苯胺 Buchwald 小组的研究发现， 以 Pd 为催化剂时， 苯胺的芳基化反应优先发生； 而以 Cu 为催化剂时，则酰胺的芳基化反应优先发生，通过下面的例子说明： J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 66536655 14 / 17 ArX+ N(H)RR(H)N ArNRN(H)R or ArNRN(H)R Pd Catalysis ConditionsCu Catalysis Conditions Pd2dba3 (1 mol%), XPhos (5 mol%) K2CO3, tBuOH, 110 oC CuI (5 mol%), NHMe MeHN (10 mol%) K2CO3, dioxane, 110 oC NHNH2 O X = Br, 80% yield (9/1) NH O X = Br, 97% yield (50/1) H2N N H nBu O NH2 X = Cl, 87% yield (20/1) NH X = I, 98% yield (20/1) O NH2 N H nBu NH X = Cl, 80% yield (8/1) N H2N X = I, 98% yield (20/1) CuI (1 mol%),(10 mol%) H2NNH2 K3PO4, dioxane CuI (1 mol%),(10 mol%) H2NNH2 K3PO4, dioxane 括号中数字为选择性 另外，以 Cu 为催化剂，也可以实现 5氨基吲哚的选择性芳基化反应。 2. 芳香一级胺芳香一级胺 vs 脂肪族一级胺脂肪族一级胺 Pd 催化剂优先芳香一级胺，而 Cu 催化剂优先脂肪族一级胺。 J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 66536655 ArBr+ N(H)RR(H)N ArNRN(H)R or ArNRN(H)R Pd Catalysis ConditionsCu Catalysis Conditions Pd2dba3 (1 mol%), XPhos (5 mol%) K2CO3, tBuO