关注药品质量与用药安全李焕德

1,关注药品质量与用药安全李焕德中南大学药学院中南大学湘雅二医院(中国药学会2009继教),2,关注药品质量与用药安全,OUTLINE: 1. 概述 2. 影响用药安全的主要因素 3. 药品质量差异可能导致的临床问题 4. 小结,3,概述 * 2009.3两会期间,多名医药行业全国人大代表和政协委员发出倡议,呼吁医药企业勇于承担社会责任,加强行业自律,提高药品质量,保障人民用药安全有效 * 2009.7.20 卫生部.公安部. SFDA等六部门联合发出通知,要求通过两年左右的整治,使药品质量安全控制水平显著提高,人民群众的药品消费信心明显增强,关注药品质量与用药安全,4,1. 概述* 食品与药品安全已引起高度关注,关注药品质量与用药安全,* 卫生部办公厅文件 卫办科教发2008222 号* 卫生部办公厅关于征集卫生行业科研专项经费2009 年度项目建议的通知* 有关专家建议2009 年应重点关注食品药品安全、职业病、营养、干细胞临床研究等标准的研究，请有关单位在提建议时加以考虑,5,关注药品质量与用药安全,1.概述 * 是药三分毒,药物具两重性 * 合理使用防病. 治病 * 用之不当严重不良反应.药源性事故,6,关注药品质量与用药安全,1. 概述 * 古人本草衍义云: “用药如用刑,刑不可误,误即于人命,用药 亦然,一误便隔生死”,7,关注药品质量与用药安全,1. 概述 * 现代药理学家的论述 William Withering 说： “小剂量的毒物是最好的药物,而有效 的药物用过了量也就成为毒物”,8,关注药品质量与用药安全,1. 概述 * 现代药理学家的论述 Paracelsus 说 “所有的东西都是毒物,没有一样是无 害的,只是剂量决定了某些东西无毒”,9,举例：陈竺院士“砒霜治疗白血病 ”,关注药品质量与用药安全,10,关注药品质量与用药安全,1. 概述 * 2006-2007 年重大药疗事件及ADR 撤市的品种 2007 年亮菌甲素事件2006 年鱼醒草素(钠)注射液事件2006 年克林霉素磷酸酯注射液 (欣弗)事件2007 年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007 年注射用甲氨蝶呤事件 2007 年美国14 种小儿抗感冒止咳药撤市 2007 年硫酸普罗宁(凯西莱)事件 2007 年胸腺肽注射液事件,11,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,临床用药安全问题的主要原因,药品质量差异,药物固有的副作用,药物相互作用的后果,病人的个体差异,不合理用药,12,关注药品质量与用药安全,药品质量差异,原料药的质量差异,制剂工艺的差异,质控标准的差异,2. 引起用药安全问题的主要因素,13,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,* 药品来源不同质量参差不齐 合资.进口.国产.重复品种多.甲硝唑批文号747个.盐酸小檗碱553个.吲哚美辛片103个.头孢拉定253个.这其中生产配制条件不同.产品质量难保证一致,14,2. 引起用药安全问题的主要因素* 仿制药与原研产品的差异?* 仿制药与原研药一致的含义- 合成路线一致 - 效应一致- 制剂处方组成一致 - 安全一致- 制备工艺一致 - 用法用量一致- 质量标准一致 - 给药途径一致 (引自黄仲义教授课件),关注药品质量与用药安全,产品一致,疗效一致,15,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,* 质量控制标准的差异 * 质量标准级别多 * 药典标准仅是基本要求,厂家存在内控标准 * GMP 认证,但执行水平差异大 * 流通领域竞争无序,16,2. 引起用药安全问题的主要因素* 质量控制标准的差异(利培酮),关注药品质量与用药安全,淀粉,11项中3项中国药典无要求.2项严于中国药典要求,乳糖,十二烷基硫酸钠,羟丙甲纤维素,微晶纤维素,硬脂酸镁,1,2-丙二醇,二氧化钛,9项中3项中国药典无要求.2项严于中国药典要求,11项中1项中国药典无要求.2项严于中国药典要求,18项中6项中国药典无要求.5项严于中国药典要求,16项中8项中国药典无要求.4项严于中国药典要求,14项中3项中国药典无要求.1项严于中国药典要求,13项中4项中国药典无要求.2项严于中国药典要求,14项中6项中国药典无要求,辅料：,106项中31项中国药典无要求.18项严于中国药典要求,原料：利培酮,进口注册标准共15项检验.中国药典未收载本品,17,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,* 尼群地平的质量评价 1985.4 首次在德国上市由Bayer公司开发,同年我国有仿制品投入生产目前有原料生产厂35家,制剂生产厂200家,18,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,* 对尼群地平原料考察项目 有机溶剂残留量 有关物质药典规定7% 比旋度,19,表1. 尼群地平有关物质考查结果,20,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,I厂有关物质HPLC图（同一厂家不同批号）,21,关注药品质量与用药安全,2. 引起用药安全问题的主要因素,厂有关物质HPLC图（同一厂家不同批号）,22,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题 * 无效-治疗失败 * 有害-不良反应,药源性疾病,药害事件,23,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题 被 Thalidomide 夺去胳膊 的孩子们,1956年后西德上市后欧洲/亚洲/澳洲/拉美等17国上市但美国/法国/捷克/东德未上市,幸免,24,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题反应停(沙立度胺)事件原因: 出自代谢产物,其实也是质量问题,S-(-)-沙立度胺的二酰亚胺进行酶促水解,生成邻苯二甲酰亚胺基戊二酸,后者渗入胎盘,干扰胎儿的谷氨酸类物质转变为叶酸的生化反应,而干扰胎儿发育,造成畸胎R-(+)-异构体不易与水解酶结合,不会产生相同的代谢产物,25,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,* 制剂工艺的差异 68-69年澳大利亚突然出现许多癫痫病人药物毒性反应,调查发现病人服用同一批苯妥英片,且反应随减量而消失,后证实,该批苯妥英片压片时将原赋形剂“硫酸氢钙”改为“乳糖”导致生物利用度提高所致,26,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,* 制剂工艺的差异 2006 年发生的几次重大药疗事件 * 亮菌甲素事件 (二甘醇引起肾衰) * 克林霉素葡萄糖事件,27,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,* 药物制剂的差异 二种阿斯匹林肠溶胶囊的药时曲线比较,28,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,关注药品质量与用药安全,制剂工艺的差异,英国皇家药学会的研究结果34个仿制品中 50出现降解产物, 在6个月时降解产物超过10 , 90%的仿制品质量低于 标准质量指标(6月时) 洛赛克符合所有的质量指标,29,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,* 不同厂家奥美拉唑制剂的比较 6 个月后微粒外观的不同表现明显不同,30,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题,同等剂量下三个药物最大血浆浓度的比较,中华内科杂志 1999；38：533-536,P0.05,31,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题 复方丹参制剂不同厂家的制剂质量差异较大 复方丹参制剂包括复方丹参片.复方丹参注射液 和复方丹参滴丸等剂型复方丹参片由丹参.三七和冰片三味药组成,其活性物质为脂溶性的丹参酮类和水溶性的丹酚酸类包括丹参素.原儿茶醛等复方丹参注射液是由丹参和降香味药组成,其活性物质为水溶性的丹酚酸类 北京协和医院药剂科 张翠莲,32,关注药品质量与用药安全,3. 药品质量差异可能导致的临床问题 * 中国药典收载的复方丹参滴丸与复方丹参片处方组成.功能主治相 同, 但制备工艺不同,滴丸的活性物质为水溶性丹酚酸类成分,不含 脂溶性丹参酮类,目前仅有一家药厂生产* 复方丹参片和复方丹参注射液厂家多,质量差异大.以复方丹参注 射液为例,丹参素和原儿茶醛最高含量（）分别是最 低量的.倍和.倍.如果按临床常用剂量- 次 计算,实际给药量差异更大,势必影响疗效.所以临床用药不仅要选 择合格品,更应选择质优产品 北京协和医院药剂科 张翠莲,33,3.药品质量差异可能导致的临床问题 14 厂家二甲双胍 (Metformin) 片剂溶出曲线,时间 (min),溶出百分率 (%),中国医院药学杂志1998,18（增刊）:176-7,关注药品质量与用药安全,34,杨昭鹏,徐康森 .药物分析杂志2002;22:144-146,胸腺肽注射剂质量研究,35,紫杉醇用助溶剂 Cremophor EL的纯化,经过纯化的助溶剂几乎没有出现杂质峰,杂质峰,BMS数据 2003,关注药品质量与用药安全,36,关注药品质量与用药安全,* Analysis of purity in drug product tablets containing clopidogrel:18 copies versus the original brand* Journal of pharmaceutical and biomedical analysis 2004 (34) 341-348 * 对18 种仿制的硫酸氯比格雷片剂与原研片剂的质量均匀度.杂质分布.含量.溶出度和稳定性进行了比较,37,本研究中所用制剂的概况和含量测定结果 a 除制剂16（Talcom，中国）标示量为25mg外，其余制剂标示量均为75mg。 b 有些国家以ISCOVER注册上市,38,不同氯吡格雷片剂在加速试验（40，相对湿度75%）中