药品注册管理办法(试行)的有关问题

(试行) 的有关问题 王淑仙 研究员 中国医学基金会新药发展基金管理委员会 2004.2,中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 (试行) 是规范药品注册行为，保证药品安全 有效和质量可控的法律依据,药品注册管理办法（试行) 国家药品监督管理局 第35号令2002.12. 1 施行（十八章，208条）对药品分类、技术要求、保护制度等作出 相应的规定。,制定原则: 符合WTO的基本规则 行政审批制度改革的原则 药品审评公开, 公正, 公平, 效率的原则,新药定义的改变 药品审批制度的统一 药品标准管理的改革 进口药品管理的变化 药品再注册制度 药品监测期制度的建立,规定明确、公开透明、系统完善，符合国 际通行规则的药品注册管理体系，将原有 的新药审批办法，新生物制品审批办法， 新药保护和技术转让的规定，仿制药审批 办法，进口药品管理办法，药品注册工作 程序，及补充申请、进口分包装等方面的 规定进行整合，形成新的药品注册管理 办法(试行).,药品技术审评的两个战略转移内部审评, 重临床审评 药品技术审评是对药品上市准入风险与利益的综合评估, 在药品市场准入上体现为对药品经济行为的管理和控制.药品技术审评是一项保证药品安全有效的专业，没有任何一个自然学科和管理学科可以全面地替代药品技术审评工作具备综合性、组织性、社会性特质。,药品审评机制改革 改革审评思路 - 科学性1、”宽进严出”，提高管理的科学性。2、将具体品种的审评转变为横向比较，相互借鉴，提高审评质量。3、将审评视野从国内转变为国内外全面审视，提高审评的科学性。4、将只重视审评转变为审评监督并重，提高审评的严肃性。www.ZQZL.cn中国最大的资料库下载,深化药品审评机制改革 审评的科学化 坚持鼓励创新的原则； 坚持分类指导的原则； 坚持与科技发展同步的原则； 坚持原则性与灵活性相结合的原则。,审评的透明化 药品审评的透明，是杜绝审评中不公正现象发生的重要手段，是确保人民群众用药安全有效的重要措施 程序透明 信息透明 技术要求透明 沟通机制透明,体现审评的一体化 要实现体制上的重大改变，省局人员是中央政府的派驻人员，实现完全垂直管理 要实现药审中心、中检所、药典会全部公务员管理，并且允许评定技术职称 要按照实际药品申报量来确定人员编制，以实现动态管理，确保审评质量 要明确审评部门职责，建立审评部门有效的沟通机制,审评模式改革 - 规范性1、将一年两次的审评会议改为月会制，提高了审评效率2、将专家只审评具体品种改为审具体品种和对某一类问题的咨询相结合，真正发挥了专家的作用3、将审评意见的不规范改为审评意见的规范化，维护了行政相对人的权益4、将完全依靠专家审评改为专家审评与内部审评相结合，加大了审评人员的责任5、将受理、发放批件的随意性改为计算机的有序管理，方便行政相对人6、将省局初审改为省局与国家局一体化审评，避免了重复交叉,审评程序改革 - 可操作性, 公正性、公开性1、全部实现计算机审评，以实现管理规范的目的2、建立了严格的具有可操作性的程序，以达到严格的目的3、由监察部门每年跟踪具体品种的程序执行情况，以达到监督的目的4、在网站上公布审批动态，以达到服务行政相对人的目的,审评信息发布方式改革 公众对信息的可获得性1、在SFDA网站上每日更新信息，并建立数据库方便查询2、在CDE和中检所网站上发布相关的药品审评信息3、定期编辑出版刊物，公开药品审批信息4、与各省局联网，沟通药品审批信息,审评的国际化积极与WHO合作，实现我国药品审评机制与其基本要求一致密切关注并积极参与ICH活动，科学合理地采用其技术指南主动宣传我国药品审评体制，让世界了解中国加强与有关国家的政府合作项目的落实在区域性合作组织中发挥更大的作用,定义明确* 新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。即国内或者国外药品生产企业第一次在中国销售的药品，包括不同生产企业生产的相同品种。（创新药 - 新的化合物实体和仅在国外上市的药品）(条例）, 药品注册：是指依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并作出是否同意进行药物临床研究、生产药品或者进口药品决定的审批过程，包括对申请变更药品批准证明文件及其附件中载明内容的审批。,* 药品注册申请人 是指提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记的法人机构，境外申请人应当是境外合法制药厂商。境外申请人办理进口药品注册，应当由其驻中国境内的办事机构或者由其委托的中国境内代理机构办理。 * 办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。(6),药品注册申请的分类: * 新药申请 * 已有国家标准药品的申请 * 进口药品申请 * 补充申请 境内申请人: 新药申请 已有国家标准药品的申请 境外申请人: 进口药品申请,* 新药申请，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径的，按照新药管理。* 已有国家标准药品的申请，是指生产已经由国家药品监督管理局颁布的正式标准的药品注册申请* 进口药品申请，是指在境外生产的药品在中国上市销售的注册申请。, 国家鼓励和支持研究创制新药。 对创制的新药、治疗疑难危重疾病的 新药给予快速审批。（4）,加强对临床研究的管理,保证临床研究的质量和受试者的安全（3节，共23条）,药物的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。药物临床研究须执行药物临床试验质量管理规范。(24),临床试验分为I、II、III、IV期。申请新药注册应当进行I、II、III期临床试验，有些情况下可仅进行II期和III期，或者III期临床试验。药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行药物临床试验质量管理规范。,非处方药的申报与审批(99-106)非处方药，是指由国家药品监督管理局公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品。,（一）已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口；（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症、给药剂量以及给药途径的药品（三）使用国家药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成新的复方制剂。,符合国家非处方药有关规定的注册申请，国家药品监督管理局在批准生产或者进口的同时，将该药品确定为非处方药。不能按照非处方药申请注册的药品，经广泛的临床应用后，方可申请转换为非处方药。,药品注册时限的规定 (175-191)药品注册时限，是指与药品注册有关的审查、检验以及补充资料等工作所允许的最长时间。,WTO的原则和知识产权的保护最大限度地保护我国利益。符合WTO的非歧视性原则、市场开发原则、公平贸易原则、权利与义务平衡原则，增加透明度，实行国民待遇和非歧视原则。明确规定进口药和国产药在药品申报注册技术要求的一致性。再注册制度与国内药品相同（五年）。,已获得中国专利的药品，其他申请人在该药品专利期满前2年内可以提出注册申请。国家药品监督管理局按照本办法予以审查，符合规定的，在专利期满后批准生产或者进口。(13),未披露的数据的保护对获得生产或销售含有新型化学成份药品许可的生产者或销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其它数据，国家药品监督管理局自批准该许可之日起 6 年内，对其它为经获得许可的申请人同意，使用其未披露的数据的申请不于批准，但是其他申请人提交自行取得已数据组除外。 其他申请人在提出药品注册申请时，应当承诺所有试验数据均为自行取得并保证其真实性。, 建立快速审批制度：1.未在国内上市销售的来源于植物，动物，矿物等药用物质制成的制剂和从中药，天然药物中提取的有效成份及其制剂2.未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂,生物制品,3.抗艾滋病毒及用于诊断,预防抗艾滋病的新药,治疗恶性肿瘤,罕见病等的新药4.治疗尚无有效治疗手段的疾病的治疗省级药监局:审查，提出意见国家药监局:在受理时，确定,新药监测期 (70-79)国家药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测期监测期内的新药，国家药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。,新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过5年。对于不同新药，根据其现有的安全性研究资料、境内外研究状况，确定不同的监测期限。新药进入监测期后，国家药品监督管理局不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。,监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。,已有国家标准药品的申报与审批国家药品标准的定义和范围国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法及生产工艺等的技术要求。 中国药典 药品注册标准 其他药品标准,中国药典收载 新药试行标准转正品种 进口药品 地标升国标品种 其他药品标准品种注：临床公告、新药保护期、过渡期、监测期、 行政保护、专利的限制,已有国家标准药品的品种,申请人 中国境内合法登记的药品生产企业。药品生产许可证、营业执照、GMP证书。申请的药品与药品生产许可证和GMP证书载明的生产范围一致。办理药品注册申请事务的人员应当是相应的专业技术人员，并熟悉药品注册管理法律、法规和技术要求。,化学药品：注册分类6。中药、天然药物：注册分类11。生物制品：注册分类15,已有国家标准药品的注册分类,申报资料（化学药品 ),1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。,7、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工 艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、辅料的来源及质量标准。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 .,二、药学资料,16、药理毒理研究资料综述。21、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、 皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。,三、药理毒理资料,28、国内外相关的临床研究资料综述。29、临床研究计划及研究方案。30、临床研究者手册。31、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32、临床研究报告。,四、临床研究资料,申报资料（中药、天然药物),按照药品注册管理办法（试行） 附件一相关要求报送资料。 申报资料（生物制品) 按照药品注册管理办法（试行） 附件三相关要求报送资料。,申报资料说明,申报的有关文件,药品注册申请表 省局受理通知单 省局审查意见 现场考察报告 三批样品药检所报告书,知识产权问题,提供所申请的药物或者使用的处方、工艺等专利及其权属状态说明。对他人的专利不构成侵权的保证书，承诺对可能的侵权后果负责。（第11条）,原料药来源,国产原料药，提供营业执照、药品生产许可证、销售发票、检验报告书、药品标准等复印件。进口原料药，提供进口药品注册证（医药产品注册证）、检验报告书、药品标准等复印件。变更原料药产地，获得批准文号后按照补充申请办理。,辅料,合法来源。符合药用要求。必要时药检所检验合格后使用。,质量研究试验资料,应当与已上市药品进行各项测试对比。不能用理化手段测定结构和纯度的药品，原材料和生产工艺应当与上市药品相同。口服固体制剂提供溶出度、释放度比较研究资料。,质量标准,符合药典现行版格式，使用其术语和计量单位。所用试药、试液、缓冲液、滴定液采用现行版 药典收载的品种及浓度。 稳定性试验资料（有效期的确定） 明确批号、批量、包装、试验条件等。 长期留样考察时间。 提供详细的图谱资料。 结论应明确。,静脉给药：血管用药安全性试验。 肌肉注射：肌肉刺激性试验、全身过敏性试验。 皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验。滴鼻剂：鼻粘膜刺激性试验。口腔局部用药：口腔粘膜刺激性试验。眼用制剂：眼刺激性试验。直肠阴道用药：腔道粘膜刺激性试验。局部用药需吸收起全身作用的，局部吸收试验。,局部用药安全性研究, 报送一式2+1套资料(两套全部资料，一套第一部分综述资料），申请表4份。二套资料应当全部是原件。 省局受理。 省局邮寄 SFDA。 注册费：3000￥。,已有国家标准药品的申请, 需要进一步评价药品疗效和安全性的药品，SFDA可以暂停受理和审批。（第88条） 如PPA、曲马多。,已有国家标准药品的审批,一般不需要进行临床研究。 需要进行临床研究的，SFDA发给药物临床研究批件。 化学药品口服固体制剂进行人体生物等效性试验。 参比制剂的选择 需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床研究。,临床研究,连续三个批号。制备车间：符合GMP条件。制备过程：严格执行GMP的要求。进行现场考察。取得批准文号后可以在有效期内上市销售。,申请生产所需样品,符合要求的，发给药品批准文号。新建企业、车间、新增剂型， 规定时限内，取得GMP证书。 未在规定时限内通过GMP，批准文号自 行废止，SFDA注销。,质量标准,不低于已有国家标准。由于工艺、辅料变化导致部分质量指标与已有的国家标准不同的，核发注册标准。药品生产企业必须执行该注册标准。,格式：国药准字H（Z、S）XXXXXXXX。有效期5年。,批准文号,符合有关规定。按照药品注册管理办法办理。研究立项批复文件复印件。,麻、精、毒、放,同时申请。口服固体制剂也需进行 人体生物等效性试验。说明书：科学、易懂。,非处方药,受理 审批2000年 129 2302001年 331 1492002年 610 4012003年 1635 1200仿创结合，鼓励创新。,已有国家标准药品的受理审批情况,已有国家标准的中药注册申请该品种的国家标准明确，其物质基础与已有国家标准品种一致常见不明确的内容有：（1）处方及处方剂量不明确，（2）制法中的关键工艺参数不明确，如提取用溶媒的种类、提取次数、纯化方法及条件、药物粉碎部分与提取部分的剂量比例等，,（3）制成总量不明确（4）处方中的药味无法定药材标准，实际使用的药材品种不明确等。 以上情况，需明确有关内容并经有关管理部门核实。 (5)毒性药材的限量要求已超出现行药典规定的限量。且此品种的安全性 无进一步研究资料的支持，如：处方中含有马兜铃酸药材的品种,(6)处方中含有国家级濒危野生动植物药材的品种，要有合法来源，符合国家濒危野生物保护条例等规定。(7)工艺研究参数指标不明确 工艺及关键工艺参数应与国家标准一致。 若国家标准中部分参数不明确，应对相关工艺参数进行研究，通过实验予以确定。 工艺参数的考察应尽可能反应其对于药品安全性、有效性的影响。,4.申请生产已有国家标准的品种，应按中药新药的技术要求对已有标准进行必要的完善和提高质量标准研究中常见问题如下： 1).未根据要求对处方中的所有药味进行研究,仅提供容易鉴别的药味的鉴别或鉴别方法的专属性较差,对处方中的其余药味不做研究；,2).检查：处方中含剧毒药时，质量标准中未建立有关毒性成分的限量检查方法；未检测砷盐、重金属的含量，注射剂未进行指纹图谱研究。3).含测指标：未建立含量测定方法，含测定指标的选择脱离产品的有效性及安全性，未按君、臣、佐、使选择有效成分或指标成分进行定量研究；,中西药复方品种未建立化学药的含测方法；所测定成分含量小于万分之一，或由于其他原因难以建立单一成分含量测定方法时，未根据具体情况建立浸出物或大类成分的含测方法。4).其他：对已有国家标准中的检验方法进行修订时，未明确修订理由，不进行新老方法的比较研究；质量标准的起草说明不够详细，缺少必要的图谱及参考文献等。,4.工艺研究中常见问题：1).国家标准中部分工艺参数不明确（如提取用溶煤的用量、提取时间、干燥温度、辅料用量等不明确）的品种，在注册申请中应明确相关工艺参数或提供相关实验研究的资料。,2).确定工艺条件时仅以干浸膏提取率作为考察指标， 未选择药物的有效成分或指标成分为考察指标。3).考察工艺条件时所用的药材量过少，实验误差大，得出的结论不可靠。4).改用新设备、新辅料或新的成型工艺时，未对改变前后的产品进行比较研究。,质量标准研究不完善申请生产已有国家标准的品种，应按中药新药的技术要求对已有标准进行必要的完善和提高质量标准研究中常见问题如下：鉴别方法的专属性较差,对处方中的其余药味不做研究；,2.检查：处方中含剧毒药时，质量标准中未建立有关毒性成分的限量检查方法； 未检测砷盐、重金属的含量， 注射剂未进行指纹图谱研究。3.含测指标：未建立含量测定方法， 含测定指标的选择脱离产品的有效性及安全性，未按君、臣、佐、使选择有效成分或指标成分进行定量研究；,中西药复方品种未建立化学药的含测方法；所测定成分含量小于万分之一，或由于其他原因难以建立单一成分含量测定方法时，未根据具体情况建立浸出物或大类成分的含测方法。4其他：对已有国家标准中的检验方法进行修订时，未明确修订理由，不进行新老方法的比较研究；质量标准的起草说明不够详细，缺少必要的图谱及参考文献等。,药品的再注册 (116-123) 是指对药品批准证明文件有效期满后继续生产、进口的药品实施的审批过程。药品再注册是对上市后药品的生产和使用情况实行有效监控的方法之一。,国家药品监督管理局核发的药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期为5年。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。,申请程序： 国产药：申请人 省级药监局审核 SFDA备案 进口药：申请人 SFDA审批（118）,药品再注册的对象 全部国产药品和进口药品 国家食品药品监督管理局核发的： 药品批准文号 进口药品注册证 医药产品注册证,不予再注册的办理 经审查不符合药品再注册规定的，由国家食品药品监督管理局发出不予再注册的通知，同时注销其药品批准文号、进口药品注册证或医药产品注册证,有下列情形之一的药品，不予再注册： （1）未在规定的时间内提出再注册申请的（2）未完成国家食品药品监督管理局批准上市时提出的有关要求的（3）未按照要求完成IV期临床试验的（4）未按照规定进行药品不良反应监测的,（5）经国家食品药品监督管理局再评价属于淘汰品种（6）按照药品管理法的规定属于撤销药品批准证明文件（7）不具备药品管理法规定的生产条件（8）未按规定履行监测期责任（9）其他不符合有关规定,新药的技术转让(124-136)新药技术转让，是指新药证书的持有者，将新药生产技术转给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。新药技术的转让方是指持有新药证书且尚未取得药品批准文号的机构；已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当提出注销原药品批准文号的申请。,监督管理局应当按照规定注销原新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业。由于特殊原因该药品生产企业不能生产的，新药证书持有者可以持原受让方放弃生产该药品的合同等有关证明文件，将新药技术再转让一次.接受新药技术转让的企业不得对该技术进行再次转让。,新药技术转让的申报与审批程序,新药证书持有者与受让方受让方所在地省局（现场考察、药检所检验） 国家局 药物研究批件（必要时）药品补充申请批件,对新药技术转让双方的规定： 1 对转让方的规定1).监测期内的药品，不得进行新药技术转让2).是新药证书的持有者，不得是受让方再转让 已获得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当同时提出注销原药品批准文号的申请。,3)应当与受让方签定技术转让合同4)将技术及资料全部转让给受让方5)指导受让方试制出质量合格的产品6)多个单位联合研制的新药，需由联合署名单位共同提出7)一次性转让给一个药品生产企业,2. 对受让方的规定 1)取得药品生产许可证和药品生产质量管理规范认证证书2)受转让的新药应当与受让方药品生产许可证和药品生产质量管理规范认证证书载明的生产范围一致3)试制的3批样品，经检验合格4)受让方不得对该技术进行再次转让,药品补充申请注册事项 及申报资料要求补充申请，是指新药申请、已有国家标准药品的申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。,补充申请的类型： 1变更药品批准证明文件及其所附药品标准2变更药品使用说明书、标签载明事项3改变生产工艺影响药品质量的相关事项,按补充申请办理的： * 新药技术转让* 进口药品分包装* 药品试行标准的转正 - 审批流程不同* 审批过程中的药品注册申请需变更的,补充申请的申报：, 由国家食品药品监督管理局审批的：国内生产药品：申请人 省局 国家局 （审核） （审批）进口药品： 申请人 国家局 （审批） 由国家食品药品监督管理局备案的：国内生产药品：申请人 省局 国家局 （审批） （备案）进口药品： 申请人 国家局 （备案）,报国家药品监督管理局批准的补充申请事项： 1.持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号。 2.使用药品商品名称。,3.增加药品新的适应症或者功能主治。* 增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验；* 增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行至少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。,4.变更药品规格。 * 变更药品规格，如果改变用法用量或者适用人群，应当提供相应依据，必要时须进行临床研究。 5.变更药品处方中已有药用要求的辅料。,6.改变药品生产工艺。* 改变药品生产工艺的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变，中药、生物制品必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床试验。,7.修改药品注册标准。8.变更药品有效期。9.变更直接接触药品的包装材料或者容器。10.新药技术转让。,11.药品试行标准转为正式标准。* 药品试行标准转为正式标准，按照药品试行标准的转正程序办理。其申报资料项目药学研究资料部分应提供下列资料（国家另有规定的除外）：（1）申请转正的药品标准及其修订说明（含与国外药品标准对比表）；,（2）对原药品注册批件中审批意见的改进情况及说明； (3）生产总批次及部分产品的全检数据（一般每年统计不少于连续批号10批结果）；（4）标准试行两年内产品质量稳定性情况及有效期的确定。,12.变更进口药品注册证的登记项目，如药品名称、制药厂商名称、注册地址、药品包装规格等。 * 药品商品名称仅适用于新化学药品、新生物制品。13.改变进口药品的产地。,14.改变进口药品的国外包装厂。15.进口药品在中国国内分包装。 16.改变进口药品制剂所用原料药的产地。* 国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。,药品的补充申请报 SFDA 备案的事项； * 备案是行政审批的形式之一，SFDA对备案无异议的，申请人即可执行；* 国产药经省级药监局批准后报SFDA备案时限20日。* 进口药品直接向SFDA备案，时限30日,报国家药品监督管理局备案的补充申请事项：17.变更国内药品生产企业名称。* 变更国内药品生产企业名称，是指国内的药品生产企业经批准变更企业名称以后，申请将其已注册的药品生产企业名称作相应变更。,18.国内药品生产企业内部变更药品生产场地。* 改变国内生产药品制剂的原料药产地，是指国内药品生产企业改换其生产药品制剂所用原料药的生产厂，该原料药必须具有药品批准文号或者进口药品注册证书，并提供获得该原料药的合法性资料。,19.根据国家药品标准或者国家药品监督管理局的要求修改药品说明书。20.补充完善药品说明书的安全性内容21.修改药品包装标签式样。22.变更国内生产药品的包装规格。23.改变国内生产药品制剂的原料药产地。24.改变药品外观，但不改变药品标准的。25.改变进口药品注册代理机构。,申报资料项目填报药品补充申请表不必另附申请报告 补充申请事项 补充申请理由 原注册情况 变更项目内填报所要申请的新内容,申报资料项目1药品批准证明文件及其附件的复印件。2证明性文件：* 主体资格证明：药品生产企业、非药品生产企业、进口注册办事机构、代理机构* 变更事项的证明：改变更名、权属关系、合同、商标,* 国外主管机构变更证明（1）申请人是药品生产企业的，提供药品生产许可证、营业执照、药品生产质量管理规范认证证书复印件。 申请人不是药品生产企业的，应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。,由境外制药厂商常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提供外国企业常驻中国代表机构登记证复印件。境外制药厂商委托中国代理机构代理申报的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及中国代理机构的营业执照复印件,（2）对于不同申请事项，应当按照“申报资料项目表”要求分别提供有关证明文件 (3）对于进口药品，应当提交其生产国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更的证明文件、公证文书及其中文译本。其格式应当符合中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中对有关证明性文件的要求。,3修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明。4修订的药品包装标签样稿，并附详细修订说明。5药学研究资料：处方、工艺、质控、稳定性、包材6药理毒理研究资料。,* 增加药品新的适应症或者功能主治，其药理毒理研究和临床研究应当按照下列进行： 增加新的适应症或者功能主治，需延长用药周期或者增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例；,7临床研究资料：需要进行临床研究的，应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床研究前后分别提交所需项目资料。要求提供临床研究资料，但不需要进行临床研究的，可提供有关的临床研究文献。,省局及药检所审核的内容 * 持有新药证书申请药品批准文号、改变药品生产地址、改变生产工艺等的补充申请，省、自治区、直辖市药品监督管理局应当组织对试制现场进行考察，抽取检验用样品，通知确定的药品检验所进行样品检验。 修改药品标准的补充申请，必要时药品检验所应当进行标准复核。,* 药品试行标准转为正式标准，按照药品试行标准的转正程序办理。其申报资料项目药学研究资料部分应提供下列资料（国家另有规定的除外）： （1）申请转正的药品标准及其修订说明（含与国外药品标准对比表）；（2）对原药品注册批件中审批意见的改进情况及说明；,（3）生产总批次及部分产品的全检数据（一般每年统计不少于连续批号10批结果）（4）标准试行两年内产品质量稳定性情况及有效期的确定。,生产范围不符。 青霉素类、头孢类、抗肿瘤类、激素类试行标准。专利。,已有国家标准药品的 补充申请常见问题,形式审查,忽略： 质量研究。 局部用药安全性试验。 稳定性。,申报资料,增加规格,立题依据不足。 如规格超过一次用量。不方便临床用药。 如规格小于一次用量。改变用法用量或者使用人群，提供相应依据，必要时进行临床研究。,补充申请 - 变更规格的中药注册申请此类申请中存在如下问题1.对原标准中没有处方量或制法、制成总量，没有明确关键工艺的工艺参数如溶剂种类、提取次数、药物粉碎与提取的比例(如处方中有的药物一部分粉碎入药，一部分提取后以提取物入药)等的品种，应先明确以上参数，并提供相应的依据。,2对处方中有用量超出药典规定的毒性药材的品种，或出现严重毒性，有严重不良反应报道的品种，在没有取得足以支持其安全性的资料时，应慎重考虑申报增加规格。如处方中有含马兜铃酸药材的品种。,3. 应说明增加规格的理由。4应对新老规格产品在处方、工艺、制成总量、日服生药量等方面进行比较。 5关于大蜜丸与浓缩丸：两者工艺不同，在化学成分上具有一定差别，因此在生药粉制成大蜜丸的基础上增加浓缩丸不宜按增加规格申报。,6糖衣片改薄膜衣片，规格项中应提供包薄膜衣后的片重规格。7. 稳定性试验应按质量标准和稳定性考察的技术要求进行全面考察，并说明试验所用具体包装。对于多包装品种如瓶装和铝箔包装同时使用，应分别进行稳定性试验。,8如处方中含有无法定标准的药材，应搞清其药材基源，制定标准，并送省级药检所复核。 9应根据国家药品监督管理局第23号令等文件要求，设计产品的包装、标签样稿。如同时变更其包装规格，应提供相应资料，包括其包装材料的名称规格、质量标准、注册证等。,补充申请需做临床研究的中药 一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请需要延长用药周期或增加剂量者、 国外已有同品种获准使用此适应症者、 国内已有同品种获准使用此适应症者 应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。,2.增加适应症： （1）原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加治疗慢性浅表性胃炎等； (2)原为辅助治疗药，申报修订为治疗药(取消“辅助治疗”字样)； (3)扩大适应范围，如原用于中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；,(4)扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加“儿童用药”，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。二、变更药品规格的注册 此类申请“如果改变用法用量或者适用人群，应当提供相应依据，必要时须进行临床研究”。,如:变更药品规格，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，必须有临床研究资料的支持改变规格后明确了其他特定人群如老人、肝肾功能不全的病人、孕妇等的用法用量，也必须进行临床研究。,此类申请中存在的问题：1应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床前后分别提交提供临床前申报资料:如临床前药效毒理研究及文献资料， 临床方面资料(包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等,三、改变工艺的补充申请“必要时应当提供药效、急性试验的对比实验资料，根据需要也可以要求完成至少100对随机对照临床实验”。如果需要进行临床研究，也需要提供临床前的相关资料。,药品的批准文号 药品批准文号:国家食品药品监督管理部门核发的药品批准文号* 持有新药证书的药品生产企业申请该药品的批准文号，是指新药研制单位获得新药证书时不具备该新药生产条件，并且没有转让给其他药品生产企业的，在具备相应生产条件以后，申请生产该新药。,已换发批准文号的药品下列情况由所在地省级食品药品监督管理部门审批：变更生产企业名称药品生产企业名称内部变更药品生产场地,存在问题:不统一,不规范,不辩真伪.原批准文号的格式多达数十种2002.10已换发药品批准文号142997个,化学药品91722(含地标升国标16037个),中药49537个,生物制品1741个(2003.9),暂不换发7365个,退回品种2788个,暂不换发: * 尚未颁布国家标准的化学药品* 已受理,尚未批准中药品种保护的中药* 未取得GMP证书的小容量注射剂,但省级FDA提供正在进行改造证明文件* 未提供原始批准证明文件* 试生产愈期未申请转正2004.6 前提供相关文件可批准换发,退回品种,将不再换发药品批准文号* 已被撤消批准文号的品种* 国家停止使用的品种* 国家淘汰的品种* 未取得同品种中药品种保护证书的品种,试行标准愈期未申请转正的品种* 含PPA,麦迪霉素,麦白霉素的肠溶制剂* 未取得GMP证书的小容量注射剂, 未提供正在进行改造证明文件* 与药品生产许可证生产范围不符,药品说明书 包装标签存在问题:不统一,不规范,不明确,过于简单,不能指导用药,增加适应症,减少不良反应4800个中药和蒙,藏,维药品说明书中主要成分项的取舍和排序,57个治疗用生物制品的,药品注册申请的退审1、退审SFDA确认申请人申报的药品标准无法控制质量的；（58）SFDA认为样品检验不符合申请人所申报的药品标准的；（59）SFDA发出补充资料通知后，申请人未能在4个月内一次性完成补充资料的（185）,2.药品注册申请被退审的，申请人对有关试验或资料进行补充和完善，在无同品种监测期的限制时，可在被退审的6个月后重新按原程序申报。（187）,药品注册审批程序,国家局与省局职责划分,国家药品监督管理局:主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。省、自治区、直辖市药品监督管理局:受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。,如何提出药品注册申请,申请人应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出，并报送有关资料和药物实样。申请进口药品注册，申请人应当向国家药品监督管理局提出。,两个以上单位共同作为新药申请人的，应当向其中药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。申请单位均为药品生产企业的，应当向申请制剂的药品生产企业所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。申请单位均不是药品生产企业的，应当向样品试制现场所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。,来料加工的管理,接受境外制药厂商的委托，在我国进行加工药品，但不在境内销售使用的，由进行加工的境内药品生产企业向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局提出申请。符合规定的省、自治区、直辖市药品监督管理局予以批准，但不发给药品批准文号。,药品注册受理及要求,药品注册申请所需资料,新药 临床研究的审批： 有关文件：药品注册申请表 省局审查意见 现场考察报告 药品检验所报告书及复核意见 申报资料：详见药品注册办法。 药物实样：必要时提供,生产的审批： 有关文件：省局审查意见 现场考察报告 药物临床研究批件 中检所对照品原材料回执单 三批样品药检所报告书 补充的相关资料 申报资料：临床研究资料,已有国家标准的药品 有关文件：药品注册申请表 省局受理通知单 省局审查意见 注明是进行临床研究 现场考察报告 三批样品药检所报告书 申报资料：详见药品注册管理办法,进口药品药品注册申请表申报资料：详见药品注册管理办法样品,补充申请 有关文件：药品注册申请表 省局受理通知书 省局审查意见 现场考察报告 药检所报告 申报资料：见附件四申报资料表,临床试验开始前需向国家局提交备案的资料： 临床研究方案 临床研究单位主要研究者姓名 临床研究参加单位 知情同意书样本 伦理委员会审核同意书临床试验实施后需向国家局提交的资料： 每期临床研究报告 统计分析报告 临床试验超过一年需每年提交临床研究进展情况,完成临床研究后需提交： 药物临床研究批件 临床研究资料 如有变更需提交补充资料及相关证明临床试验开始前需提交备案的资料： 临床方案 知情同意书 伦理委员会审查意见 临床试验超过一年需每年提交临床研究进展情况,国家局受理流程,药品注册申报所需资料的形式要求,申报资料的整理申报资料应当按规定的资料项目序号编号使用A4幅面纸张，5号4号宋体字打印每项资料单独装订一册封面依次打印如下项目： 资料项目编号，药品名称，资料项目名称，研究机构名称（加盖公章）及其地址、电话，研究机构主要研究者姓名（签字）和试验者姓名，试验起止日期，原始资料的保存地点和联系人姓名、电话，各申请机构名称（分别加盖公章）。,资料按套装入档案袋档案袋封面：药品名称 本袋所属第套第袋每套共袋 本袋内装入的资料项目编号 资料装订问题的联系电话 申请机构名称 药品代理机构名称省局报送资料前应将省局发给的原始编号、申请编号写在档案袋封面和申请表右上角。国家局受理后，应将国家局的受理号写在档案袋封面和申请表右