抗心衰研究进展及对抗心衰中药研究的思考课件

抗慢性心功能不全药研究进展,1,PPT学习交流,一.慢性心功能不全治疗的现代观点慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF），是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织器官代谢需要的一种临床综合症。,2,PPT学习交流,（一）增强心肌收缩力药物,1、强心苷类洋地黄毒苷地高辛去乙酰毛花苷毒毛花苷K,3,PPT学习交流,2.非洋地黄类正性肌力药物,（1）.磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农（2）.-受体激动剂：多巴酚丁氨,4,PPT学习交流,（二）减负药,1.利尿药：噻嗪类、螺内酯、呋塞米2.血管扩张药：硝酸甘油、肼曲嗪、硝普钠、哌唑嗪,5,PPT学习交流,增加心肌收缩力和减轻心脏负荷药抗心力衰竭疗效概况,长期以来，心衰的治疗一直是从增加心肌收缩力和减轻心脏负荷着手。上世纪70-80年代，有很多临床实验应用非洋地黄类正性肌力药物和血管扩张剂，然而，结果都是令人失望的。这些药物在初期，都能改善临床症状，但长期应用却导致死亡率的增加。某些实验还使心律失常导致的猝死率增加。,6,PPT学习交流,心力衰竭治疗概念的转变（一）,从80年代末期到90年代早期开始，越来越多的证据表明：某些内科针对心肌重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学效应，虽然在治疗的早期，对血流动力学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE-I和受体阻滞剂,但目前已有大量的实验和临床试验资料证明，这类药可以防止心肌重塑的发展并降低死亡率。,7,PPT学习交流,心力衰竭治疗概念的转变（二）,20世纪90年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球型）。,8,PPT学习交流,心力衰竭治疗概念的转变（三）,从短期的血液动力学/药理学措施，转为长期的修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。心衰的生物学治疗就是抑制与心室重塑有关的刺激、介导因素，从而改善心肌的生物学功能，其有关的介导因素如下：,9,PPT学习交流,1、肾素-血管紧张素系统（RAS）,RAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时，心肌内ACE活性增高，血管紧张素II受体密度增加，实验研究更表明：血管紧张素II引起心肌细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的DNA和蛋白的合成。ACE-I：目前ACE-I已有40个以上临床治疗心衰完成研究报告。全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，LVEF35%-45%，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。,10,PPT学习交流,LVEF（leftventricularejectionfraction)是反映心功能的常用指标，可反映左室的排血功能，在心排血量降低之前即可出现，常用的方法为超声心动图、核素心血池显像及有创的左室造影检测。LVEF是心力衰竭预后的较强的预测因子，LVEF正常的心力衰竭患者预后较好，LVEF低于50%的患者，年死亡率为17.9%，而LVEF正常者，年死亡率为8.9%，LVEF越低，存活心肌越少，预后越差。LVEF的高低可能与存活的心肌数量有关。,11,PPT学习交流,进一步分析表明，ACE-I能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-I使死亡的危险性下降24%。基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，包括NYHAI级、无症状性心衰，均需应用ACE-I，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）：关于ARB在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFT试验结果是:心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降了13.3%。次要重点如再住院率下降了27%。,12,PPT学习交流,2、肾上腺素能系统,心衰患者机体内的肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，NE水平明显增高，且与心衰程度成正相关。试验表明：NE可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止，国际上已有20个以上的应用受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。其中最著名的临床试验如下：,13,PPT学习交流,40例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变,（1.1）.Carvedilol试验,14,PPT学习交流,Packer报告一组大型临床试验,共1094例CHF患者,其中缺血性心脏患者48%，NYHA心功能-,LVEF值35%,结果总死亡率明显较对照组低，危险性降低66%(P0.001),病情恶化需住院者降低72%,（1.2）Carvedilol美国多中心试验:,15,PPT学习交流,（1.3）卡维地洛前瞻性随机累计生存率（COPERNICUS)试验,入选2289例，LVEF25%(平均19.8%）的严重心力衰竭患者（三级或四a级）,平均63岁。入选时正在服用利尿剂和ACEI卡维地洛组：1156例安慰剂组：1133例,16,PPT学习交流,卡维地洛起始剂量为3.125mgBid,该试验也因积极治疗组总死亡率显著降低而提前终止，在平均10.4个月的随访中，卡维地洛组的死亡率降低35%（p=0.0014)。此外，卡维地洛组所有原因死亡和住院并发率降低24%（p0.001)。,17,PPT学习交流,（2）CIBIS,用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选2647例患者，均属NYHA心功能-，其中缺血性心脏病患者50%，LVEF值均35%，结果总死亡率较对照组降低32%，病情恶化住院减少15%,18,PPT学习交流,CIBIS研究结果,19,PPT学习交流,（3）Merit-HF（受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）由欧洲及美国共14国参加的入选3391例病人，始于1997年2月至1998年10月提前结束。,20,PPT学习交流,Merit-HF（受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）入选病人特征：平均年龄64岁平均射血分数0.28NYHA/59%男性案77%缺血性心脏病62%有MI史47%高血压44%糖尿病25%,21,PPT学习交流,Merit-HF（受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）MERIT-HF结果：显著降低总死亡率34%显著降低心血管病总死亡率38%显著降低心脏性猝死发生率41%显著降低心衰恶化导致的死亡率49%,22,PPT学习交流,Angiotensin-convertingenzyme(ACE)inhibitorsreducemortalityandmorbidityinpatientswithsystolicheartfailure.However,theannualmortalityrateinpatientswithsystolicheartfailurereceivingACEinhibitorsisabout12%.Beta-blockersfurtherreducemortalityratebyanadditional35%to65%.AmJMedSci.2004Aug;328(2):100-11.,23,PPT学习交流,Byimprovingleftventricularfunctionandpreventingseverearrhythmias,beta-blockadeimprovessurvival,reducestheoccurrenceofsuddendeathandhospitaladmissionsforworseningheartfailure.Thedegreeofbenefitisdosedependent.Amongtestedcompounds,bisoprolol,metoprololandcarvedilolhaveproducedsimilarimprovementsinsurvivalwitha34%reductioninmortalityinlarge-scaleclinicaltrials.LechatP.Therapie.2004Sep-Oct;59(5):517-26,24,PPT学习交流,值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死的危险性降低特别显著，约为41%-44%。目前阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，1999年，美国建议所有NYHAII、III级病情稳定的患者均需应用阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，这被称为是对内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种长时间依赖性的生物学效应。,25,PPT学习交流,受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项长期应用受体阻滞剂技术可使CHF患者获得裨益，但CHF患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现CHF恶化.,26,PPT学习交流,受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项1、患者没有受体阻滞剂的禁忌症2、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达到所需要的用量。3、严重患者务必与常规治疗CHF的药物如地高辛，利尿剂联用。4、严密观察CHF患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量。,27,PPT学习交流,受体阻滞剂的选用问题当前的受体阻滞剂可分为三代第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在CHF时耐受性差，不宜应用第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者,28,PPT学习交流,受体阻滞剂的作用,29,PPT学习交流,1、心力衰竭病因与疗效是否有关。2、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂。3、受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治疗。4、受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心律失常所致的死亡。5、严重CHF患者（NYHA级），治疗风险较大是否应作为受体阻滞剂的适应症。,受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题,30,PPT学习交流,B受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，“绝对”不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰。难治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强心利尿者。,31,PPT学习交流,2005年4月AmJCardiol杂志最新发表的，由美国多家医疗机构对超过12000名病人的追踪研究发现，不管是老年性还是非老年性心衰病人，受体阻滞剂均可减少病人的死亡率。,32,PPT学习交流,3、醛固酮；已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛固酮有独立于AII和相加于AII的对心肌结构和功能的不良作用。除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致自主神经功能失调，及交感激活而副交感活性降低，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的发展。心衰患者短期应用ACE-I，可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，即血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。,33,PPT学习交流,1999年的RALAS试验，入选1663例NYHAIV级患者，应用醛固酮拮抗剂-螺旋内脂治疗，结果心源性死亡的危险性降低了31%。这一试验因疗效显著而提前结束。目前建议：小剂量螺旋内脂可在常规治疗的基础上，加用于NYHAIV级心衰患者。,34,PPT学习交流,目前主张仍可用于治疗心衰的药物利尿剂：适用于所用有症状的心衰，NYHAI级，无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与ACE-I联合应用，因ACE-I可抑制利尿剂引起的神经内分泌激活，而利尿剂可加强ACE-I缓解心衰的作用。利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解症状的最小剂量。轻度心衰选用双氢克尿塞，中度以上心衰，选用速尿，必要时，两者联合应用，因两者有协同作用。真正的难治性的心衰，可用速尿持续静脉滴注（1-5mg/hr)。保钾利尿剂可纠正低钾血症，用于补充钾盐。,35,PPT学习交流,与ACE-I合用，需注意监测血肌酐和血钾，每5-7天1次，直到稳定为止。螺旋内脂是醛固酮受体拮抗剂，在心衰治疗中有特殊地位，试验证明，小量（50mg/天）与ACE-I以及速尿联合使用是安全的。,36,PPT学习交流,地高辛：1997年发表的DIG试验，入选窦性心律心衰病人6801人，平均LVEF28%，NYHAII级者占50%，IV级者占2%，在标准治疗（ACE-I和利尿剂）基础上，加地高辛治疗28-58个月，平均37个月，70%的病人用地高辛0.25mg/天。结果：总死亡率是中性，在3.5年的随访中，心衰恶化而死亡的危险性，地高辛组有降低趋势，地高辛显著降低了因心衰住院的危险性28%（P0.01）。进一步分析表明，高危患者（LVEF25%NYHAIII或IV级，或心脏明显扩大者），危险性降低更明显。,37,PPT学习交流,这一试验表明，虽然地高辛对总死亡率的影响是中性的，但它是正性肌力药物中唯一能长期治疗不增加死亡率的药物。其次，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是重症患者。美国FDA1997年正式批准了这一争议了200多年的老药，用于治疗心衰的问题。国际上，心衰治疗指南的意见：地高辛可用于治疗心衰患者伴心房颤动和有症状的窦性心律患者。,38,PPT学习交流,目前有争议或不主张用于治疗心衰的药物一、消心痛+肼苯哒嗪二、钙通道阻滞剂三、cAMP依赖性的正性肌力药物四、抗心律失常药物五、抗凝疗法,39,PPT学习交流,目前现代医学已处于心衰治疗的转折点，“生物学治疗”已有了鼓舞人心的结果，至少已证明可部分的逆转心肌重塑。“生物学治疗”的多联疗法将是未来心衰的治疗方向。,40,PPT学习交流,中医对心衰的认识,在中医学文献中,虽无心力衰竭之病名,但是类似心力衰竭的一些症候,在一些古代医书中早已有详细的记载。如左心衰竭出现的呼吸困难、端坐呼吸、吐泡沫样痰、紫绀等症状。一般认为上述症状系因心病日久，阳气虚衰，运血无力，或气滞血瘀，心脉不畅，血瘀水停所至。,41,PPT学习交流,近代中医对心衰的辨证论治,1心阳气虚证：心悸怔仲，胸闷气短，动则尤甚，头晕目眩，神疲自汗，舌质淡，苔薄白，脉沉细无力。补阳益气。代表方：五味子汤、圣愈汤、保元汤等加减。2心肾阳虚证：心悸，面色恍白，肢冷，口唇青紫，或见腰膝酸软，舌质嫩，苔薄白，脉细弱而数。温补心肾。代表方：参附汤、金匮肾气丸等加减。,42,PPT学习交流,3阳虚水泛证：心悸喘促，胸闷不适，小便短少，下胶水肿，形寒肢冷，舌淡胖苔白滑，脉沉弦。温阳利水。代表方：真武汤、草菌大枣泻肺汤、五苓散加减。4心气阴两虚证：心悸气短，下肢水肿；心烦失眠，舌质偏红或紫暗少津，脉细数或促。益气滋阴。代表方：生脉散、炙甘草汤等加减。,43,PPT学习交流,5阴阳两虚证：胸闷心悸，气促喘憋，难以平卧，面色青灰，畏寒肢冷，小便量少，全身水肿，大汗淋漓，心烦热，喜冷饮，舌质红，苔少或无，脉细弱。温阳滋阴。代表方：参附龙牡汤、通脉四逆汤或济生肾气丸、生脉散等加减。6气虚血瘀证：心悸气短，胸闷胸痛，神疲乏力，食少腹胀，下肢微肿，舌质淡紫，脉弱而结。补气行瘀。代表方：补阳还五汤加减。,44,PPT学习交流,慢性心功能不全疗效概况,慢性心功能不全是心血管病死亡的主要原因，平均存活时间在男性为17年，女性为32年。5年存活率在男性为25，女性为38。,45,PPT学习交流,治疗心衰的单味中药、有效部位、有效成分研究及作用机理,1.强心作用（1）强心苷类：黄花夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、葶苈子、福寿草等。强心作用可能是通过抑制Na+-K+-ATP酶活性。（2）非强心苷类附子：善治心衰亡阳证,有明显的强心作用。强心成分消旋去甲乌药碱为受体部分激动剂。强心作用与兴奋受体有关。川乌、细辛、枳实、青皮等。,46,PPT学习交流,人参皂苷，Rg2：加强心肌收缩性能与促进儿茶酚胺释放及抑制Na+/K+ATP酶有关。可增加冠脉流量和心输出量。黄连素：可能是通过增加心肌细胞内cAMP浓度,并由cAMP介导钙离子内流,从而使心肌收缩力增强。还可能通过阻止钾离子外流,延长动作电位时程,使慢通道开放时程延长而增加内向钙离子流,从而增加心肌收缩力。,47,PPT学习交流,其他具有强心作用的中药或组分北五加皮党参三七总皂苷黄芪皂甙黄精,48,PPT学习交流,2.利尿作用：,葶苈子：可使肾血流量增加和起到利尿的作用。茯苓、泽泻、车前子：均能利尿减轻心脏负荷。黄芪利尿有利于减轻心脏负担,消除心衰患者的水肿。,49,PPT学习交流,3.扩血管、改善血液流变学,川芎、川芎嗪：能扩张微血管,增加血流量,降低血液粘度和血管阻力作用，可减轻心脏的前负荷及后负荷。丹参、丹酚酸B,50,PPT学习交流,4.抑制肾素-血管紧张素系统,丹参、丹酚酸B、丹参酮A：拮抗血管紧张素(Ang)作用，减少Ang的生成，可逆转由Ang引起的心脏成纤维细胞的增殖和I，型胶原基因的mRNA表达水平。,51,PPT学习交流,黄芪、黄芪皂苷：拮抗血管紧张素可显著降低心梗兔心肌局部血管紧张素含量，使急性心梗后兔的左室重量和全心重量下降。川芎嗪：抑制Ang引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加,抑制压力超负荷和Ang引起的心脏成纤维细胞的增殖，其效果与Ang受体阻滞剂Losartan相似。,52,PPT学习交流,灯盏细辛注射液：对自发性高血压大鼠心室及血管重构的影响，发现了灯盏细辛可逆转高血压大鼠的左心室肥厚,明显降低心脏重/体重,改善心肌细胞肥大、变性等镜下结构,且优于依那普利和福辛普利。,53,PPT学习交流,中药抗心衰研究需要加强的环节,客观评价某些方药短期效应的真实价值。加强长期大样本长期用药的追踪研究。注重对中药类“生物学治疗”效应药效学作用的检测、研究。,54,PPT学习交流,心肌梗死导致的心室肥厚、心衰模型,原理：心肌梗死后，缺血部位的心肌坏死，非缺血区心室肌由于心室内压提高，室壁牵张力增加，同时心肌局部和循环血液肾素-血管紧张素系统激活以及心脏交感张力提高等促进了心室肥厚的发生。,55,PPT学习交流,方法：实验可选用大鼠，猫或狗等。其中用大鼠者较多。取200250g大鼠麻醉。局部消毒后，作气管插管，人工呼吸，开胸，暴露心脏，在距冠状动脉开口23mm处结扎冠状动脉左前降枝。冠脉结扎后逐层缝合肌肉和皮肤，局部消毒抗菌。动物清醒后按常规饲养。结扎冠脉后约经一周，左室心肌重构、左室肥厚即可发生，并逐渐加重，34个月可发展至左心衰竭。,56,PPT学习交流,压力超负荷性左室肥厚,原理：血压升高可使左室压力负荷增加。心脏血流动力学长期超负荷不仅使心肌细胞肥大，且伴有间质胶原增生。其涉及的机理既有机械因素，神经内分泌因素，亦有多种血管活性物质和生长因子的参与。,57,PPT学习交流,1.自发性高血压大鼠模型方法,自发性高血压大鼠78周龄后左室肥厚逐渐发生，至1216周与同龄正常血压大鼠比较心室肥厚一般已经非常显著。取1216周龄自发性高血压大鼠分为给药组与对照组，根据不同情况连续给药416周，可检测所试药物是否具有逆转左心肥厚的作用。,58,PPT学习交流,2.大鼠腹主动脉缩窄模型,制备方法：200250g大鼠，麻醉，局部消毒，剖腹，分离腹主动脉，于肾动脉分支上方，将腹主动脉与一注射用磨去尖端的22号针头（直径约0.6mm）一起用银夹夹紧，然后抽去针头，使腹主动脉腔受压缩窄，内经缩小至原来的70%。手术后血压明显升高。最初3天血浆肾素-血管紧张素系统激活，血浆肾素、AngII水平升高，左室开始肥厚。第10天开始血浆去甲肾上腺素(NE)浓度持续提高，心肌AT-1受体密度、NE浓度增加。2个月左右，左心室明显肥厚，心肌细胞体积增大，非心肌细胞如成纤维细胞，胶原等明显增生，尽管有这些形态学的变化，心脏的泵血功能可无明显下降。4个月后左心功能可逐渐下降，舒张末期压升高，心衰逐渐发展。三七总皂苷:抗腹主动脉缩窄大鼠压力超负荷性心肌肥大.,59,PPT学习交流,儿茶酚胺诱导的心室肥厚,原理：心肌缺血或心脏压力超负荷时，交感神经活性提高,循环中的儿茶酚胺含量明显增加，这是左室肥厚中最敏感的调节代偿机理之一。血浆中的NE浓度与左室重量指数在一定程度上呈正相关。因此，给动物持续注射大剂量NE或其他儿茶酚胺类活性物质可制备心肌肥大模型。,60,PPT学习交流,1.NE诱导心室肥厚方法,取大鼠皮下植入微型NE渗透泵，使其恒速释放NE2.014.0mg/kg.d连续314天。术后可见大鼠血压升高，外周阻力增加，左心室重量指数、心肌纤维直径明显增加，心输出量减少。在给予NE后的13天，I和III型胶原表达、心房肽（ANP）表达上调。肾上腺，受体阻滞剂合用可以缓解。另外，NE可致ET-1mRNA基因表达增强。而每日给予ET-A,ET-B抑制剂，如Losartan可抑制植入NE渗透泵所致心室肥厚。由此推测，内源性ET-1也对NE引起的心室肥厚起一定作用。,61,PPT学习交流,2.异丙肾上腺素诱导心室肥厚,方法：取大鼠皮下植入微型渗透泵，使其恒速、持续释放ISO15mg/kg.d,连续3天以上，即可致心室重构，心脏指数明显增加，心肌细胞体积增大，但心肌细胞数减少，心脏胶原组织明显增生。反映心肌细胞肥厚的相关基因，如转移生长因子-1（TGF-1），ANP等表达增强。,62,PPT学习交流,采用皮下注射2-5mg/kg.d，ISO，7天，取代用渗透泵恒速给药，亦可达到制备左心室肥厚的目的。知母拮抗小鼠皮下注射盐酸异丙肾注射液造成心肌肥厚。,63,PPT学习交流,持续抑制一氧化氮合成酶诱导心室肥厚,原理：内源性一氧化氮对防止心肌缺血和心室肥厚具有积极作用，长期抑制一氧化氮合成酶则可诱导心室肥厚。,64,PPT学习交流,方法：大鼠，将一氧化氮合成酶抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯（NG-nitro-l-argininemethylester，L-NAME)放入饮水中，使其口服量为20120mg/kg.d，（或在饮水中加入1g/L浓度L-NAME）连续48周，可见大鼠血压明显升高，冠状动脉壁厚度增加，管腔缩小，心肌细胞肥大，心脏纤维组织，胶原组织明显增生。如连续大剂量口服L-NAME8周以上，大鼠死亡率可达33%。亦可给大鼠IPL-硝基精氨酸(LNNA)78mg/kg.d,共4周，诱导心室肥厚。,65,PPT学习交流,野百合碱诱