冠心病的中西医防治进展及冠心舒通胶囊的临床方案研究

冠心病的中西医防治进展及冠心舒通胶囊的临床方案研究,辽宁中医药大学附属医院 博士生导师 张艳教授,冠心病的临床现状,冠心病的中医辩证防治,冠心病的中西医研究进展,冠心舒通胶囊的临床应用,冠心舒通胶囊的临床方案研究,汇报内容,冠心病的临床现状,2000年中国内地有51.5万人死于该病,2004年全国因冠心病住院为186万人次,2008-2020年中国每年因心血管疾病死亡的人数将有可能达到400万,中、西医结合诊断治疗冠心病能够发挥出中、西医优势互补的特点，可以开阔诊疗冠心病的思路，对疗效评价更客观，为冠心病的治疗发展带来了广阔前景。,冠心病的临床表现及分类,心前区疼痛，憋闷，压榨，胸闷，气短等背疼，牙疼，胃痛，腹疼等上肢疼痛，头痛等缺血性心脏病心绞痛分类；稳定，不稳定，（变异性）心绞痛分级急性冠不全心肌梗死-心律失常-心衰中医分虚实，寒热。,冠心病中医病名研究,祖国医学文献中没有冠心病这一病名，但是对冠心病的症状早有认识和详细记载，对治疗也积累了丰富的经验。冠心病属于中医“胸痹”“心痛”厥心痛（真心痛）心悸等范畴。 胸痹病名是东汉末年张仲景在金匮要略中正式提出来的，并首次明确提出“阳微阴弦”是形成胸痹的主要病机，且认为其病因是由于阴寒、痰饮、气滞、阳(气)虚致病。,冠心病中医病因病机研究,心阳、心气的失调,心的阳气偏盛 躁扰心神 血热而脉流薄疾 心火上炎与下移,心阴、心血的失调,心阴不足 心血亏损 心血瘀阻,心的阳气偏衰 心神不足 血脉寒滞,冠心病的中医防治研究,中医“治未病”理论，上工不治已病治未病，预防观，养生观，平衡观冠心病中医预防，温阳活血，化痰理气，清热解毒，益气养阴.脑心通等肥胖，脾疸，人过四十，阴气自半,九种体质人的辨识。个体化干预七情，喜怒忧思悲恐惊,冠心病的中医辨证施治,中医认为冠心病是本虚标实,本 虚 标 实,本虚年老体衰脏腑功能失调气血功能虚损,标 实瘀 血痰 浊气 滞寒 凝,冠心病常见中医证型及防治,心肾阴虚,症状：头晕、耳鸣、口干、烦热、心悸、胸闷痛、 腰酸膝软等治法：滋阴益肾，养心安神方药：左归饮加减 临床常用中药，生地，麦冬，枸杞子， 白芍，山萸肉,冠心病常见中医证型及防治,气阴两虚,症状： 心悸、气短、乏力、失眠、胸闷痛、 遇劳 则甚等治法： 益气养阴，活血通络方药： 生脉散合人参养营汤加减或炙甘草汤 常用中药，黄芪，当归，生地，茯苓， 白术，麦冬等或稳心颗粒,冠心病常见中医证型及防治,阳气虚衰,症状：心悸、气短、汗出、畏寒肢冷、胸痛、 甚则胸痛彻背、面色苍白等 治法：益气温阳，活血通络 方药：参附汤合右归饮加减,冠心病常见中医证型及防治,症状：胸部刺痛、固定不移、入夜更甚、心悸、 胸闷如窒等 治法：活血化瘀，通络止痛 方药：血府逐瘀汤加减，冠心舒通胶囊,心血瘀阻,冠心病常见中医证型及防治,痰浊闭阻,症状：胸闷如窒而痛，或痛引肩背，气短喘促、 咳嗽，痰多粘腻色白等治法：通阳泄浊，豁痰开窍方药：瓜蒌薤白半夏汤 常用中药，陈皮，茯苓，白术，枳壳， 石菖蒲等或冠心舒通胶囊,冠心病常见中医证型及防治,痰瘀交阻,症状：胸闷如堵，心胸隐痛，甚或绞痛阵作， 气短喘促等治法：通阳豁痰，活血通络方药：瓜蒌薤白半夏汤，桃红四物汤，冠心舒通胶囊,冠心病常见中医证型及防治,阴寒凝滞,症状：胸闷气短，胸痛彻背，感寒痛甚，心悸， 重则喘息，不能平卧，形寒肢冷等治法：辛温能阳，开痹散寒方药：瓜蒌薤白白酒汤加减，加桂枝，肉桂，附子,冠心病常见中医证型及防治,心阳欲脱,症状：心悸气喘加重，神志淡漠或模糊不清，四肢 厥冷 出冷汗面色唇青紫等治法：回阳救逆,益气复脉方药：四逆汤，参附汤，生脉散合方,冠心病常见中医证型及防治,气虚血瘀,症状：心悸、胸痛、胸闷、疼痛固定、自汗、 疲乏 气短等治法：益气活血方药：补阳还五汤，脑心通胶囊，冠心舒通,冠心病的中医治疗思路,冠心病患者,主诉,主 证,治疗原 则,具体治法,代表方剂,加减方药,主要病机,分型,望、闻、问、切,冠心病中医研究进展,辨证分型增加，影响因素复杂中医预防观念，未病先防，既病防变中药剂型改革，汤剂丸散膏丹针剂综合疗法运用，贴服耳压针灸火罐刮痧中医辨证和现代医学疾病结合机理研究。中医药作用靶点，辨证辨病研究康复学的发展，形成完整的中医康复方案,冠心病的中医药应用,中药注射液的研究，丹参，黄芪，川芎，红花，血塞通，银杏叶，丹红，丹奥，疏血通，天麻素，葛根素等中药制剂类，地奥心血康，丹参片，滴丸，心脑通，脑心通，麝香保心丸，冠心通，冠脉宁，冠心舒通，稳心颗粒中药外用法，心绞痛贴膏，川芎喷雾剂- 针灸，刮痧，贴服，按摩，压豆等。预防药物，活血化瘀，益气活血，清热解毒-康复药物，康复运动，理疗，康复按摩-,冠心病的现代医学认识,冠脉粥样硬化为冠心病的主要病因,左前降支,后降支,动脉硬化形成学说,动脉硬化的炎症机制,冠心病的药物治疗,冠心病现代医学进展,加强预防的理念，提高一二级预防 重视动脉粥样硬化调脂治疗 强调血脂的调理-低宓-高密血脂调理作为一级预防 冠心病的药物治疗，抗凝，抗血小板血管扩张剂，B受体拮抗剂，ACEI等心肌代谢药，心肌营养药，叶酸类等,强调预防和康复理念冠心病前沿,微血管病变-药物干预冠心病并高血压治疗-早期干预血压药物的应用降压是首位。冠心病并心律失常重视抗凝药物的联合应用-注意出血掌握适应症重视易患危险因素早期干预评估危险因素分层女性冠心病的问题-绝经后女性的健康冠心病并心力衰竭利尿，ACEI，B受体阻滞剂,冠心病现代医学防治研究,冠心病介入治疗，冠脉照影金标准支架，搭桥，起搏器，换瓣，扩张术，心脏移植，干细胞治疗等 心血管病康复，适当运动，加强肢体活动，锻炼心肺，有氧运动。心肌梗死的锻炼防治冠心病，日行万步的重要，控制易患因素，危险因素等,冠心舒通胶囊的中医整体治疗,冠心舒通胶囊方解 体现中医痰瘀同治法则,共奏活血化瘀，化痰通络，行气止痛之功,冠心舒通胶囊的临床应用,迅速改善冠心病心绞痛症状,冠心病并发高血压，失眠,冠心病并发高血脂,冠心病并发心律失常，双心病,预防介入术后的冠心病再发,冠心舒通胶囊的使用方法,功能主治：活血化瘀、通经化痰、行气止痛,适应症：用于胸痹心血瘀闭，痰淤交阻。见胸痛、胸闷， 心悸、气短、失眠等；冠心病心绞痛者。,服用方法：每天3次，每次3粒.4周为一个疗程。,注意事项：本品易饭中或饭后立即服用。 孕妇忌用。 如服用后有较明显胃肠道不适感，将服用量改为：每天2 次，每次2粒。重度心绞痛患者应与硝酸甘油等药物合用。,冠心舒通胶囊的临床疗效观察,方法：试验组302例+40例使用冠心舒通胶囊 对照组130例+40例使用精制冠心胶囊 观察结果：试验组与对照组总有效率分别为84.5%与69.2%， 90.0%与80.0%； 心电图总有效率为45.5%与40.0% ，50.0%与40.0%； 中医症候总有效率为87.7%与68.5%，90.0%与85.0%； 其余各指标疗效治疗组均高于对照组。 结论：冠心舒通胶囊对心绞痛患者具有较好的疗效。,选自内蒙古民族大学学报(自然科学版) 2006年4期68-70页选自陕西中医2009年10期10-12页,全面改善中医症侯,中医症侯改善率（89%）,全面改善西医症状,西医症侯改善率（%）,有效改善冠心病心绞痛症状,有效减少硝酸甘油使用,停用率（85%）,冠心舒通胶囊组,对照组,降低心肌梗死发生率,心肌梗死比例,冠心舒通vs模型组：中剂量组vs模型组P0.05高剂量组vs模型组P50%） （2）冠状动脉 CTA检查（结果提示 至少一支冠脉狭窄50）（3）既往有心肌梗死病史（至少6个月以上）,符合中医冠心病心绞痛血瘀证证候诊断标准,稳定型心绞痛症状至少3个月或以上心绞痛严重程度属于稳定型（加拿大CCS分级属于I、II或III级）范围,入选前应停用除舌下含服硝酸甘油以外的其他所有药物至少7天或以上,受试者知情，自愿签署知情同意书,研 究 人 群,排除标准,肝、肾功能异常者；高血压控制不良或为低血压患者，控制效果不佳的糖尿病、充血性心力衰竭等；,变异型心绞痛或不稳定型心绞痛；,患有精神系统疾病等；,既往患有造血系统疾病者；,入选前6个月内出现的心肌梗死；,已行冠状动脉血运重建治疗的患者,近4周内做过手术或有出血倾向者；,研 究 人 群,妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女；育龄妇女不同意在用药期间采用避孕措施者；,患有其他系统疾病严重影响其中药观察；,滥用药物者。患者最近有酗酒史或对已知的药物有依赖性；,已知或怀疑对本研究药物过敏者或过敏体质者；近3个月内参与任何其他的临床研究或服用其研究性药物的患者；,研 究 人 群,剔除病例标准,1、不符合标准而被误纳入者或符合排除标准中任一项者。,2、虽符合纳入标准而纳入后未曾用药者，或无任何复诊记录者。,3 、自行中途换药或加用非规定范围内联 合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。,研 究 人 群,1、研究者决定退出 （1）出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。 （2）试验过程中，患者发生其他并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。 （3）受试者依从性差。,2、受试者自行退出 （1)无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。 (2)受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。,脱落病例标准,稳定型劳累性心绞痛：在1-3个月内心绞痛的发作频率、持续时间、诱发胸痛的劳力程度、含服硝酸酯类后症状缓解的时间保持稳定。,西 医 诊 断 标 准,参照国际心脏病学会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告缺血性心脏病的命名及诊断标准,级 日常体力活动稍受限制，快步行走或上楼、登高、饭后行走或上楼、寒冷或风中行走、情绪激动可发作心绞痛或仅在睡醒后数小时内发作。在正常情况下以一般速度平地步行200m以上或登一层以上的楼梯受限；,I级 一般体力活动不引起心绞痛，例如行走和上楼，但紧张、快速或持续用力可引起心绞痛的发作；,级 轻微活动或休息时即可以出现心绞痛症状,心绞痛严重度的分级诊断标准,级 日常体力活动明显受限，在正常情况下以一般速度平地步行100200m或登一层楼梯时可发作心绞痛；,心 绞 痛 症 状 积 分 量 化 标 准,中医证候诊断标准,主症：胸部刺痛、绞痛，固定不移，痛引肩背或臂内侧，胸闷。,以上主症必备，兼见次症一项或一项以上，结合舌脉即可诊断。,Text,舌脉：舌质紫暗或有瘀点瘀斑，脉细涩。,次症：心悸不宁，气短、口唇青紫,心血瘀阻证,中 医 证 候 分 级 量 化 表,多中心、随机、双盲、安慰剂对照、优效性临床研究,受试者 数量,共400例，试验组 200例对照组 200例,疗程,双盲试验期4周,随访3月，6月,试 验 设 计,试 验 设 计,设盲工作： 由临床研究负责单位与申办者及统计人员共同完成，采用两级设盲法。盲底保存： 设盲过程应有文字记录并由设盲所有人员签字，盲底在药物分装后必须当场密封加盖公章，由临床研究负责单位与申办者分两处保存；应急信件随试验药物发往各中心保存，直至试验结束，任何人不得私自保存盲底信件与应急信件，如无故拆阅应急信件，以脱落病例处理。揭盲规定： 采用两次揭盲的方法，当病例报告表(CRF)全部录入EPIdata3.1数据库，并经质疑、核查、盲态审核后，数据被锁定(Locked)，由保存盲底的组长单位及申办者、统计人员进行第一次揭盲（即明确A组、B组），将各病例号所对应分组的盲底告知生物统计人员，以便对全部数据进行统计分析。,盲法实施,给 药 方 案,急救药：硝酸甘油片，心绞痛发作时用0.25mg/半片0.5mg/1片，舌下含化,对照药：安慰剂，每次3粒，每日3次，口服,试验药：冠心舒通胶囊，每次3粒，每日3次，口服,心绞痛疗效（每周心绞痛发作次数平均值） 活动平板运动试验（ETT）,每天或每周硝酸甘油使用量（平均值）西雅图量表（SAQ）内皮功能血脂检测，NO,ET-1；炎症因子：Hs-CRP等平 新发生或随访心血管事件：不稳定型心绞痛、心肌梗死，卒中、死亡等中医证候疗效 12导联心电图检查,主 要指 标,次要指标,有效性评价指标,观 察 指 标,心绞痛疗效判断标准 有效：心绞痛发作次数减少30%以上或心绞痛分级改善1级。 无效：心绞痛发作次数无减少或减少小于30%或心绞痛分级无改变。,主要疗效判定标准,疗 效 判 定 标 准,ETT疗效判定标准 显效：次级限量运动试验由阳性转为阴性，或运动耐量上升二级(+)。 有效：次级限量运动试验心电图缺血性ST段下降，治疗后回升1.5mm以上，但未正常；或主要导联T波变浅达50%以上或T波由平坦转为直立；或运动耐量上升一级(+)。 无效：次级限量运动试验心电图与治疗前基本相同。 加重：次级限量运动试验ST段较治疗前下降0.5mm，主要导联导致T波加深50%以上或直立T波转为平坦；或平坦T波变为倒置，或运动耐量下降一级。,次要疗效判定标准,中医证候疗效判定标准 积分减少（%）=（疗前积分-疗后积分）/ 疗前积分 100% 显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少70%。 有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少30%。 无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少30%。 加重：临床症状、体征均有加重，证候积分减少0。,硝酸甘油停减疗效 停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油。 减量：治疗后较治疗前每周硝酸甘油用量减少50%以上。 不变：治疗后较治疗前每周硝酸甘油用量减少不足50%或用量增多。,认真记录患者的用药情况。,临床参试医师对全部病例均须按“临床病例报告表”设计要求，逐项如实填写。,临 床 试 验 记 录,研究病历及病例报告表作为原始记录，不得更改，作任何更正时不得改变原始记录，只能采用附加叙述说明理由，由参加临床试验的医师和研究者签名并注明日期。,临床试验中实验室数据均应记录，并将原始报告单粘贴在研究病历上。,显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由参加临床试验的医师做必要的说明。,认真记录患者的用药情况。,不 良 事 件 的 观 察,（二）不良事件的记录,(四）严重不良事件及报告,（一）试验用药物有关的安全性背景资料,（三）严重不良事件的观察及处理,不良事件与药物关系的判定标准,注：，指“肯定”；，指“否定”；，指“难以肯定或否定”；？，指“情况不明”。肯定、很可能、可能、可疑计为药物不良反应，统计不良反应发生率。,生命体征,血常规、尿常规、粪常规+潜血,凝血四项（TT、PT、APTT、FIB）,肝功能（ALT、AST、TBIL、ALP、-GT）,肾功能（BUN、Cr）,安全性评价指标,安 全 性 指 标,试验中止是指临床试验尚未按方案结束，中途停止全部试验。试验中止的目的主要是为了保护受试者权益，保证试验质量，避免不必要的经济损失。 试验中发生严重安全性问题，应及时中止试验。 试验中发现药物不具有临床价值，应中止试验，一方面避免延误受试者的有效治疗，同时避免不必要的经济损失。 在试验中发现临床试验方案有重大失误，难以评价药物效应；或者一项设计较好的方案，在实施中发生了重要偏差，再继续下去，难以评价药物效应。 申办者要求中止（如经费原因、管理原因等）。 国家药品监督管理局因某种原因勒令中止试验。,中 止 试 验 标 准,数 据 管 理,1.病例报告表记录 2.门诊或住院病历书写3.病例报告表及病历的审核,1.监查员需监查试验的进行是否遵循试验方案。 2.经过监查员检查后的病例报告表，应由监查员核查签字后，及时送交临床试验数据管理员。,1.数据管理员需在数据录入前再次核查，发现问题及时通知监查员，要求研究者作出回答。 2.数据库命名应规范、易读、易查找，并保证其正确、安全和保密。 3.数据管理员录入数据可采用二次录入或校对录入。 4.数据管理员应与主要研究者一起，按病例报告表中各指标数值的范围和相互关系拟定数据范围检查和逻辑检查内容。,统 计 分 析,统计分析,统计分析的数据选择 意向性分析（ITT） 全分析集（FAS） 符合方案集（PPS） 安全性数据集（SS）,统计分析内容：实际两组受试者入选数量，脱落和剔除病例情况，人口统计学和其他基线特征，依从性，疗效性分析及安全性分析。,统计分析计划书：由统计分析负责人与主要研究者，根据临床试验方案共同制订统计分析计划书。,统 计 分 析,统计分析方法：本试验采用SAS 9.1.3软件进行统计分析，计量指标以均数和标准差表示，符合正态分布者用t检验(组内治疗前后比较用配对t检验，组间