医学免疫学固有免疫

,固 有 免 疫,授课教师：杨敬宁,innate immunity,教 学 目 的 要 求,掌握 固有免疫应答的概念、特点和组分； 固有免 疫应答的生物学意义。熟悉 固有免疫应答的识别机制。了解 固有免疫应答的作用时相。,免疫应答,固有免疫,获得性免疫,(特异性免疫),(非特异性免疫),抗原异物,机体,刺激,产生,清除,教 学 内 容,第一节 参与固有免疫的组分及其效应机制,第二节 固有免疫的识别机制,第三节 固有免疫的生物学意义,固有免疫的概述,固有免疫（innate immunity） 是生物体在长期种系发育过程中逐渐形成的,生而具有的一系列防御机制,其作用迅速、广泛而无特异性，亦称天然免疫或非特异性免疫。,固有免疫的特点及意义,特点*出生时具有，遗传决定*作用出现早*非特异作用，作用范围广*无免疫记忆性意义构成抗感染第一道防线，并参与特异性免疫应答的启动、效应和调节。,第一节 参与固有免疫的组分及其效应机制,（一）、屏障结构,1、皮肤粘膜屏障,2、内部屏障,机械阻挡作用,分泌物的化学杀抑菌作用,正常菌群的竞争抑制作用,保护中枢神经系统,保护胎儿免受感染,血-胸腺屏障,保护胸腺免受干扰,血-脑屏障,血-胎屏障,血流,脑脊液,神经细胞,星形胶质细胞,营养物质,脑毛细血管,绒毛膜滋养层,子宫内膜,营养物质,胎儿血,母体血,血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜所组成。,血-胎屏障由母体子宫内膜的底蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞所构成。,血-胸腺屏障,由下列结构组成： 1.连续毛细血管，其内皮细胞间完整的紧密连接；2.内皮周围连续的基膜；3.血管周隙，内含巨噬细胞； 4.上皮基膜；5.一层连续的胸腺上皮细胞。作用： 血液内一般抗原物质和药物不易透过此屏障，这对维持胸腺内环境的稳定、保证胸腺细胞的正常发育起着及其重要的作用。,（二）、参与固有免疫的效应分子,非特异性效应的多肽，人中有-防御素-防御素；作用为杀伤细菌、真菌和有包膜的病毒。,经典途径、旁路途径、MBL途径,趋化作用、杀伤病毒及肿瘤细胞,水解细菌、激活补体、促M吞噬,氧自由基、一氧化氮、C反应蛋白,（三）、参与固有免疫的效应细胞,吞噬细胞,NK细胞,T细胞,B1-B细胞,肥大细胞,NK1.1+T细胞,上皮细胞,吞噬细胞,吞噬细胞,单核吞噬细胞系统（MPS）,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核干细胞,前单核细胞,单核细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨 噬细胞浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,机制：其表面成份对病原体所表达“非己”成分的泛特异性识别与结合。,受体有:岩藻糖受体/甘露醇糖受体/磷脂受体,CR3/CR4/CD14,C3b受体,FcR受体,Toll样受体,吞噬杀菌的过程,2、识别和吞入,3、杀伤和降解,吞噬细胞的杀菌系统,氧依赖系统,氧非依赖系统,反应性氧中间产物ROIs,反应性氮中间产物RNIs,酸性PH,溶菌酶,乳铁蛋白,阳离子蛋白,弹性蛋白酶,4、处理和提呈,1、募集和迁移,NK细胞,效应机制:抗病毒、抗肿瘤（1）胞毒效应：ADCC, 穿孔素和颗粒酶（2）分泌细胞因子：IFN-g增强其胞毒作用，诱导M活化。,靶细胞,NK细胞,ADCC,gdT细胞,分布：黏膜、上皮、外周血抗原识别受体多样性较少，应答较局限以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别CD1递呈的非多肽抗原参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线,B-1细胞(CD5+),分布：腹腔、胸腔、肠壁固有层抗原识别受体多样性较少，主要针对TI2抗原,产生IgM主要承担腹腔、胸腔等体腔部位的非特异性免疫防御功能,分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体 在LPS、C3a、C5a作用下释放生物活性介质发挥趋化、激活补体和致炎效应注意：蜂毒、造影剂、万古霉素等可使其脱颗粒，引起类过敏反应,肥大细胞,表面标志：NK1.1，TCR/CD3定居肝脏、骨髓抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原杀伤靶细胞的机制与CTL类似,NK细胞,第二节 固有免疫的识别机制,（一）固有免疫的识别机制（二）固有免疫的应答特点,固有免疫的识别方式-模式识别,通过PRR识别PAMP,模式识别受体 （pattern recognition receptor，PRR）,病原相关分子模式 pathogen association molecular pattern，PAMP）,（一）固有免疫的识别机制,病原相关分子模式pathogen association molecular pattern，PAMP,PAMP：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，其可别非特异性免疫细胞所识别。,1、通常为病原微生物所特有,2、为微生物生存和致病性所必需,3、宿主泛特异性识别的分子基础,PAMP的特征有：,模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）,PRR是一类主要表达在天然免疫细胞表 面或体液中、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。,PRR的特征有：,1、较少多样性,2、非克隆性表达,3、介导快速的生物学反应,PRR,膜型分泌型,Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）,MBLC-反应蛋白脂多糖结合蛋白,肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPS双链RNA非甲基化CpG甘露糖残基HSP磷脂酰丝氨酸,PAMP,几类重要的PRR,巨噬细胞表面的PRR,又称为内吞型PRR，包括：1 .甘露糖受体2. 清道夫受体（SR，scavenger receptor ） 识别：乙酰化低密度脂蛋白及LPS，磷壁酸等阴离子聚合体，也可识别由细胞膜内侧翻转到膜外的磷脂酰丝氨酸。 功能：它们参与对病原体的识别和清除，同时也对丧失唾液酸的衰老红细胞和凋亡细胞的清除3.CD14 ：识别LPS/LBP复合物,Toll样受体（TLR）,类型：所致效应为： 1.介导吞噬细胞黏附和调理 2.激活APC，促进其成熟，参与特异性免疫应答的启动 3.活化炎症相关基因表达，与炎症性相关疾病有关,dsDNA,鞭毛蛋白,非甲基化CpGDNA,TLR6,TLR2,TLR1,CD14,TLR3,TLR5,TLR9,各种TLR及其相应配体,TLR4,识别特点,非特异性或泛特异性模式识别识别受体分布广泛,第二节 固有免疫的识别机制,（一）固有免疫的识别机制（二）固有免疫的应答特点,固有免疫应答的作用时相,瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫应答诱导阶段,04h4 96h96以后,屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈,炎症加强、发热、急性期反应、B1、 T、NKT,M、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官,固有免疫的应答特点PRR识别PAMP，具有非特异性与泛特异性无clone性扩增迅速产生效应维持时间短、无免疫记忆,非特异性免疫,出生时具有在免疫的早期起作用非特异作用，抗原识别谱较广；不经克隆扩增和分化即可发挥作用不产生免疫记忆，作用时间短参与细胞：粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、NK细胞、 T细胞、B-1B细胞,后天获得感染后4-5天后才生成效应细胞特异性作用，抗原识别专一；经克隆扩增和分化成为效应细胞，发挥免疫效应有免疫记忆，作用时间长参与细胞：T细胞、B-2细胞,特异性免疫,第三节 天然免疫的生物学意义,抗感染第一道防线抗肿瘤参与维持机体自稳参与特异性免疫应答的启动、效应和调节参与免疫病理：肿瘤、移植排斥、炎性疾病,固有免疫参与适应性免疫应答,（一）、参与并调控特异性免疫应答的启动,（二）、参与特异性免疫应答的效应阶段,（三）、固有免疫影响特异性免疫应答的强度、类型,（四）、天然免疫影响B细胞记忆、阴性选择 和自身耐受,天然免疫启动特异性免疫应答,提供T细胞第一活化信号： 提供T细胞第二活化信号：诱导细胞因子表达：,参与特异性免疫应答的效应阶段,如巨噬细胞、补体等,天然免疫影响特异性免疫应答强度,* 抗原被补体活化片段C3d包被 同时与BCR和CD21（CR2) 结合 B细胞对抗原产生应答的阈值 B细胞对TD-Ag应答强度 * 危险因素 激活APC，促进表达B7 B7/CD28提供共刺激信号 T细胞活化的阈值,天然免疫影响特异性免疫应答的类型,天然免疫细胞表面PRR 识别不同PAMP而被激活 表达不同细胞因子谱 诱导