(史继学)急性有机磷农药中毒及其并发中间综合征防治现状

2007-0927,1,2007-0927,2,泰山医学院急诊医学教研室泰山医学院附属医院急诊科,史继学,急性有机磷农药中毒及其并发中间综合征的防治现状,联系0538-6237120Email:,2007-09-27,2007-09-27,3,史继学简介,中国医促会胃病专业委员会 副会长中华医学会急危重病专家学术委员会 委员中国毒理学会中毒救治专业委员会 委员山东省医学会急诊医学专业委员会 副主任委员山东省医学会中毒救治专业委员会 副主任委员山东省中西医结合学会急救医学专业委员会 副主任委山东省自然科学基金项目与 科技成果评估专家组 委员山东省急诊医学质量控制委员会 委员山东省医学会医疗事故技术鉴定专家库 成员,泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任教授硕士导师泰山医学院附属医院急诊科 主任主任医师,2007-09-27,2007-09-27,4,概述,急性有机磷农药中毒（Acute organic phosphorus pesticides poisoning,AOPP）病死率10%,2007-09-27,2007-09-27,5,AOPP神经系统损害,急性胆碱能危象Acute cholinergic crisis,ACC中间综合征Intermediate myasthenia syndrome,IMS 迟发性多发性神经病Organophosphate induced delayed neuropathy,OPIDN,2007-09-27,2007-09-27,6,胆碱能神经,胆碱能神经传递介质乙酰胆碱(ACh)胆碱能受体( ChR)M ,N受体胆碱酯酶(ChE) 催化水解ACh,2007-09-27,2007-09-27,7,神经性胆碱能系统之一,自主（植物）神经系统,运动神经系统,肾上腺髓质交感N,交感N,副交感N,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,M2,M2,乙酰胆碱,N2,2007-09-27,2007-09-27,8,CNS含所有已知毒蕈碱(M）受体亚型，占脑内胆碱能受体90%，主要分布效应细胞和神经突触后膜N受体只占10%，主要作用接头前控制神经递质释放,神经性胆碱能系统之二,脑内神经广泛分布胆碱能受体,2007-09-27,2007-09-27,9,脑内N受体是电压门控受体，遇乙酰胆碱持续作用很快发生失敏失敏态N受体能影响M受体构象，使M受体对乙酰胆碱敏感性增加，而对抗胆碱药亲合力下降,神经性胆碱能系统之二,国家自然科学二等奖Z-106-2-04 神经元N受体及其失敏态的药理毒理和病理生理学特征的系列研究 汪 海,脑内神经广泛分布胆碱能受体,2007-09-27,2007-09-27,10,神经性胆碱能系统之三,后交感神经具复杂微小神经节结构，分布在具有神经活动的内脏,后交感神经系统,2007-09-27,2007-09-27,11,心 脏,消 化 道,膀 胱,生 殖 道,ACh M受体心收缩减弱减慢（阿托品可阻断此效应 ）ACh N受体NE分泌、受体心收缩加强加快 （N受体阻断剂可阻断此效应）,心脏局部固有反射弧,2007-09-27,2007-09-27,13,神经性胆碱系统之三,由胚胎原始成神细胞 (prone- uroblast) 沿交感与副交感神经纤维发育而来仅支配具有自动运动功能脏器与交感、副交感纤维构成突触联系,与躯体反射弧传出成分无突触联系,后交感神经系统特点,2007-09-27,2007-09-27,14,神经性胆碱系统之三,与交感、副交感系统一起具有公共传入通路，并具有自己的感觉性环节与神经系统其它部分不存在拮抗性是一种基础神经支配，比交感与副交感神经系统对中枢有更大独立性,后交感神经系统特点,2007-09-27,2007-09-27,15,胆碱能受体亚型分布及效应,2007-09-27,2007-09-27,16,胆碱能受体效应的分子机制,胆碱受体亚型特点，M3、M5与M1类似。M4与M2类似杨世杰等.药理学.人民卫生出版社,2005,55.曹云飞等.全麻原理及研究新进展.人民军医出版社,2005,321.,2007-09-27,2007-09-27,17,M(毒蕈碱)受体亚型的分布与性能,2007-09-27,2007-09-27,18,颈上神经节,星状神经节,腹腔神经节,肠细膜上神经节,肠细膜下神经节,眼,泪腺、唾液腺,肺,心,肝,胃,胰腺,小肠,肾上腺,大肠,直肠,膀胱,生殖器,交感神经干（脊髓胸、腰部）,副交感神经系统（脑神经、脊髓骶部）,自主神经（交感及副交感神经）系统,2007-09-27,2007-09-27,19,交感与副交感神经相互关系,内脏器官受交感与副交感神经支配交感神经兴奋机体能量消耗增加副交感神经减少消耗、保存能量,且作用部位较局限，使交感神经活动加强后的器官功能引向正常功能水平,2007-09-27,2007-09-27,20,递质释放自身调节,传出神经末梢突触前膜受体可以调节递质释放。已知突触前膜有2 、M2、N1等受体， 对递质释放进行负反馈调节,自身调节相互调节调质受体调节,自身调节是将突触间隙递质浓度的信号反馈给突触前膜调质受体调节是将效应器机能状态反馈给突触前膜,2007-09-27,2007-09-27,21,调控ACh释放,AChE,自身调节、调质后调节,2007-09-27,2007-09-27,22,交感神经和副交感神经突触前自身调节与相互调节的示意图,M22,M22,突触前膜M2和2 受体通过负反馈节ACh、NA释放,胆碱能、肾上腺素能两种神经末梢均存在M2和2 受体，除接受自身释放的递质调节外，还进行相互调节。,2007-09-27,2007-09-27,23,胆碱能M受体:治疗药物成瘾的新靶点,TRENDS in Pharmacological Sciences2002 vol 23 no. 12Guodong Yang,药理科学进展 (英国) 2002 vol.23 no.12,TiPS,关于M5发现大脑腹侧被盖作为奖赏通路的起始点，胆碱能受体只有M5受体。阻断该处受体可以帮助戒断毒瘾,2007-0927,24,VTA内DA神经元M受体仅含M5亚型,吗啡通过抑制VTA内GABA神经元，使DA神经元去抑制，引起DA神经元兴奋,吗啡强化效应(CPP)戒断症状,吗啡镇痛无影响,2007-0927,25,非神经性胆碱能系统,不依赖于神经支配胆碱系统,2007-09-27,2007-09-27,26,研究发现： 乙酰胆碱 (ACh) 在人类的每一个细胞中都或多或少的存在 广泛存在于上皮细胞（呼吸道、消化道、泌尿生殖道、表皮）、间皮（胸膜、心包）、内皮、肌肉和免疫细胞（粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、小泡巨细胞）中,I.Wessler et al. / Jpn. J.Pharmacol.85,2-10(2001),2007-09-27,2007-09-27,27,研究发现：N和M受体在人类非神经性组织中广泛表达ACh 以自分泌或旁分泌，通过相应受体控制细胞和器官内环境稳定或调节细胞基本功能参与对免疫机能调控，如细胞因子释放，免疫细胞增生和激活等,I.Wessler et al. / Jpn. J.Pharmacol.85,2-10(2001),2007-09-27,2007-09-27,28,研究发现：N受体亚型介导离子通道产生一个迅速短暂的开放，引起钠、钾和钙离子转移 G蛋白偶联型M受体可以调节cAMP和cGMP门控性通道活动,I.Wessler et al. / Jpn. J.Pharmacol.85,2-10(2001),2007-09-27,2007-09-27,29,关于人类NNAS的防御及抗菌作用： NNAS对上皮和粘膜调节功能有助于上皮的防御机制 通过M受体，乙酰胆碱可以调节上皮细胞的细胞外被的复合糖侧面，促进细菌与粘膜复合糖结合，从而限制细菌进一步侵入,I.Wessler et al. / Jpn. J.Pharmacol.85,2-10(2001),2007-09-27,2007-09-27,30,关于乙酰胆碱受体拮抗剂功能作用： 乙酰胆碱受体拮抗剂引起上皮细胞和内皮细胞的细胞形态和细胞间接触改变，细胞收缩使丝状体之间发生回缩并使细胞之间相互分离 非神经性乙酰胆碱通过调节细胞形态和细胞表面运动性可以控制躯体内表面细胞屏障作用（气管、胃、肠）和外表面的细胞屏障作用（皮肤）,I.Wessler et al. / Jpn. J.Pharmacol.85,2-10(2001),2007-09-27,2007-09-27,31,类肾上腺皮质激素样和“载体”样作用,摘除肾上腺动物实验证明：抗胆碱药确有类肾上腺皮质激素样作用抗胆碱药还明显增强抗结核药的作用，认为具有载体样作用,2007-09-27,2007-09-27,32,重要发现,日本北海道大学的研究证实：淋巴细胞中独立存在非神经性胆碱系统。T细胞中胆碱受体在调控IL2合成发现该作用可能是由M1受体介导,2007-09-27,2007-09-27,33,胆碱能受体(ChR)的分型,MChR 分为M1、M2 、M3 、M4 、M5亚型NChR分为N1(神经元型)、N2(肌肉型)亚型,表 胆碱能受体各亚型在体内的分布及生理效应,2007-09-27,2007-09-27,35,AOPP与胆碱能神经,乙酰胆碱（ACh),2007-09-27,2007-09-27,36,2007-09-27,2007-09-27,37,M2,调控ACh释放,M1,M5,-,2007-09-27,2007-09-27,38,2007-09-27,2007-09-27,39,影响突触间隙ACh多少的因素,1.突触前释放ACh多少：ACh来源足否M2受体调控ACh释放失调否2.突触间隙ACh是否累积(突触前后膜AChE活力正常否),胆碱酯酶分类与分布 功能酶：突触前、后膜 真性ChE(AChE) 红细胞膜 储存酶：突触膜内 红细胞内 分布：脑、脊髓、神经节细胞、横纹肌、肾上腺 胆碱酯酶 （ChE） 丁酰ChE（BuChE） 假 性 ChE： 丙酰ChE（PrChE） 苯酰ChE（BzChE） 分布：血浆、神经胶质细胞、心肌、肝。,2007-09-27,2007-09-27,41,2007-09-27,2007-09-27,42,体内不同部位胆碱酯酶(ChE)性质和功能,假性ChE (BChE),2007-09-27,2007-09-27,44,AChE,2007-09-27,2007-09-27,45,中毒酶,2007-09-27,2007-09-27,46,磷酰化酶（中毒酶）的归转,老化,中毒酶,自动活化,（少）,重活化（复能剂）,2007-09-27,2007-09-27,47,2007-09-27,2007-09-27,48,有机磷毒物抑制ChE活性,Ach大量累积,中枢、M样和 N样中毒症状,ChR NChR,MChR NChR 失敏,MChR构象改变,MChR对ACh敏感性增加,MChR对拮抗剂敏感性减弱,中毒症状加重，出现昏迷，中枢呼吸、循环衰竭等,药物疗效减弱,有机磷毒物中毒的毒理作用,美加明,中枢,体内不同部位胆碱酯酶(ChE) 再生至正常水平的时间,2007-09-27,2007-09-27,51,中间期综合征,曾用名中毒性肌无力迟发性呼吸衰竭中间型肌无力综合征 中毒性呼吸肌麻痹,2007-09-27,2007-09-27,52,发生率,5.413.8%，有报告达42误诊率达75病死率达42%,2007-09-27,2007-09-27,53,发病机制（一）,尚未完全清楚呼吸中枢抑制OPS主要作用于延脑呼吸中枢背侧核，主要有M胆碱能受体分布，膈肌是主要受累组织次要作用：呼吸中枢腹侧核，主要影响肋间外肌和胸廓活动,呼吸中枢（延桥脑）,主要吸气中枢,背侧呼吸细胞群M受体 N受体,膈神经,腹侧呼吸细胞群M受体 N受体,肋间外神经,辅助吸气中枢,ChE活力,ACh,M、N受体,神经,节律性传出冲动紊乱和停止,膈肌和,肋间外肌停止节律性收缩,吸气停止,有机磷毒物对呼吸中枢的抑制作用,膈 肌,肋间外肌,2007-09-27,2007-09-27,55,发病机制（二）,神经肌肉传导功能障碍神经肌肉接头（neuromuscular junction,NMJ）传导功能障碍，突触后损害为主,神经肌电图为复合动作电位波幅进行性递减，类似重症肌无力征象 膈肌是Ops最敏感的横纹肌，膈肌中板区持续去极化（Sustained depolarization,SD）,2007-09-27,2007-09-27,56,患者女，18岁，出现IMS后第1天（A）及第2天（B）于20Hz重频刺激尺神经时，引出右外展小指肌复合诱发电位波幅递减现象，于第3天肌力完全恢复后，转为正常（C）,表 急性对硫磷中毒患者肌电改变,2007-09-27,2007-09-27,57,OPs中毒导致神经肌肉接头生物膜上钠、钙离子通道功能紊乱,钙离子流量钠离子流量,NMJ损伤,发病机制（三）,2007-09-27,2007-09-27,58,发病机制（四）,横纹肌坏死膈肌、肋间肌、腰大肌、腹直肌、趾肌出现不同程度坏死，肌纤维嗜伊红细胞浸润、肌质肿胀，横纹消失以膈肌为主肌收缩减弱或消失肌麻痹,2007-09-27,2007-09-27,59,发病机制（五）,AChE持续抑制IMS发生时间与AChE持续抑制相一致AChE活力持续抑制比坏死性肌病更具有作用,2007-09-27,2007-09-27,60,与中间期肌无力综合征患者比较P0.05图 有机磷杀虫剂中毒患者入院后全血胆碱脂酶活力的变化,2007-09-27,2007-09-27,61,发病机制（六）,救治中的相关因素阿托品用量过大 胆碱酯酶复能剂用量不足阿托品有中枢麻醉、NMJ受体阻断作用大剂量阿托品使M受体上调、Ach在突触间隙积聚增加，N2受体失敏RMP,2007-09-27,2007-09-27,62,有机磷农药中毒救治中反复大剂量给予阿托品的危害性,反跳或死亡,（类似有机磷农 药中毒症状）,2007-09-27,2007-09-27,63,发病机制（七）,其他大量氧自由基损伤中毒病程自身变化病人遗传特征环境条件OPs毒物动力学,2007-09-27,2007-09-27,64,代谢酶基因型在36例中间期肌无力综合征(IMS)和111例非患者中的分布,与非IMS患者比较*P0.05,P0.01,2007-09-27,2007-09-27,65,病理学改变,周围神经髓鞘脱失明显肌肉变性坏死肌纤维呈不同程度节段性坏死神经原性损害，肌束膜、肌内膜中的周围神经明显脱髓鞘远端神经纤维比近端受累早且严重，粗纤维比细纤维更易感肌原纤维断裂、肌灶溶解、线粒体、糖原颗粒消失,2007-09-27,2007-09-27,66,中间期肌无力综合征表现,主要特征： 急性胆碱能中毒表现消失,中毒2-4天阿托品化状态多组肌群无力突然呼吸困难停止AChE活力大多数低下 肌电图结果为复合动作电位波幅进行性递减,2007-09-27,2007-09-27,67,鉴别诊断（一）,反跳在症状明显好转后突然出现瞳孔缩小、流泪、流涎、大汗、全身肌颤等症状，为AOPP重新表现无颅神经麻痹现象神经肌电图检查一般正常阿托品治疗效果显著恢复期一般1-6天,2007-09-27,2007-09-27,68,鉴别诊断（二）,中枢性呼吸衰竭多见于中毒早期于胆碱能危象症状同时存在可有呼吸肌麻痹无脑神经麻痹,2007-09-27,2007-09-27,69,鉴别诊断（三）,OPIDP发生于急性中毒症状消失后23周以运动障碍明显，肢体末端为重，下肢严重有运动障碍也有感觉障碍，呈对称性改变严重者肌肉萎缩，可向上发展，感觉异常有麻木疼痛大剂量B族维生素、理疗、激素可促进恢复,2007-09-27,2007-09-27,70,鉴别诊断（四）,阿托品中毒脉搏快、皮肤干燥、口干、体温升高严重者呼吸和循环衰竭无脑神经受累 减少阿托品用量或暂停用症状减轻,2007-09-27,2007-09-27,71,鉴别诊断（五）,ARDS服毒量大，中毒症状重呼吸频率快，40次/min左右，明显窘迫和紫绀进行性低氧血症双肺细湿罗音，X线有浸润阴影加大阿托品和复能剂剂量效果甚微无肌肉麻痹现象AChE含量及恢复时间与ARDS纠正不成正比,2007-09-27,2007-09-27,72,AOPP呼吸衰竭主要因素及救治药物,呼吸中枢抑制 M、N受体阻断呼吸肌（膈肌和肋间外肌）麻痹 N受体阻断剂、兴奋膈肌药物呼吸道平滑肌痉挛 M受体阻断剂呼吸道腺体大量分泌 M受体阻断剂,2007-09-27,2007-09-27,73,氨茶碱防治IMS的理论基础,呼吸泵主要是膈肌膈肌疲劳（DiF）膈 肌麻痹（RMP）,图 正常人胸腹壁呼吸运动图 上为胸部,下为腹部的描记曲线.吸气时者呈同步运动,2007-09-27,2007-09-27,74,膈肌麻痹的观察指标,跨膈压（Pdi）胸内压（Ppl）腹内压（Pab）最大跨膈压（ Pdi max） Pdi / Pdimax膈肌张力（Tdi） Pdi和Tdi频率肺通气功能指标 跨肺压（Ptp）、呼吸流速（V）、肺阻力（RL）、最大吸气压（MIP）膈肌肌电图（EMGdi） 矩心频率（Fc）、高频 / 低频（H / L）,2007-09-27,2007-09-27,75,膈肌疲劳是吸气胸壁向外而腹壁向内，呈矛盾运动膈肌麻痹是膈肌收缩功能消失,图 膈肌疲劳时胸腹壁呼吸运动图 膈肌疲劳时,吸气胸壁向外面腹壁向内,呈聚盾,2007-09-27,2007-09-27,76,表 三组大鼠膈神经-膈肌功能单收缩 （s）(1),注：*P 0.05 *P0.01,2007-09-27,2007-09-27,77,图3 无膈肌疲劳者用氨茶碱前后胸腹壁呼吸运动图a用药前胸腹壁的呼吸运动， 腹壁运动幅度较低；b用药后腹壁运动幅度增高,2007-09-27,2007-09-27,78,图4 膈肌疲劳用氨茶碱前后胸腹壁呼吸运动图a膈肌疲劳者滴注氨茶碱前呈矛盾运动；b给予6 mgkg氨茶碱后变为同步,2007-09-27,2007-09-27,79,药物对序列脉冲致疲劳刺激引起跨膈压频率反应曲线的影响对照组氨茶碱40mg/kg氨茶碱20mg/kg沙丁胺醇40g/kg*P00.5 *P0.01,2007-09-27,2007-09-27,80,图7 氨茶碱用药前后膈肌L型钙通道的l-V 曲线(n=7),2007-09-27,2007-09-27,81,氨茶碱治疗AOPP并IMS机制,提高膈肌疲劳后跨膈压（Pdi）、高/低频比值（H/L）、中心频率（Fc）膈肌生理特性与心肌相似，主要依赖细胞外Ca2+，膈肌上存在L-Ca2+通道，氨茶碱能激活Ca2+通道，促进Ca2+内流，同时激发肌浆网中Ca2+释放，增加膈肌收缩力，细胞内Ca2+浓度增加，使膈肌纤维阈电位下移，肌细胞兴奋性增高,2007-09-27,2007-09-27,82,氨茶碱治疗AOPP并IMS机制,改变膈肌血流量，改善膈肌血供通过膈肌上的1-受体起作用象强心甙样抑制Na+-K+泵增加Na+-Ca2+交换，提高膈肌收缩力促进内源儿茶酚胺释放，可直接作用膈肌，增加肌力,2007-09-27,2007-09-27,83,应用氨茶碱治疗AOPP并IMS的方案,综合治疗基础上，一旦发生RMP立即给予BiPAP或气管插管气管切开予以机械通气治疗组加用氨茶碱0.25g稀释后静脉内泵入，q6-8h，连用3-7天，后视病情而定，以24h内不超过1.0g为宜，用至病情稳定，中毒症状解除，机械通气者自主呼吸完全恢复并撤机为止,2007-09-27,2007-09-27,84,表 AOPP并IMS氨茶碱疗效观察,2007-09-27,2007-09-27,85,氨茶碱与其它药物治疗（一）,氨茶碱环磷酸腺苷葡甲胺（MCA）MCA10mg/kgMCA增加钙通道开放数目，延长开放时间， Ca2+内流，肌浆网Ca2+释放，促进兴奋收缩偶联MCA促进NMJ微终板电位发放频率，扩张外周血管，改善组织供血MCA抗膈肌疲劳（DiF）,2007-09-27,2007-09-27,86,氨茶碱与其它药物治疗（二）,氨茶碱多巴胺多巴胺10g/kg/min机制：提高膈肌血流量，对DiF作用更强兴奋膈肌2受体cAMP钙通开放 Ca2+内流 肌浆网Ca2+ 膈肌收缩力加速钙泵对Ca2+摄取速率降低钙蛋白与Ca2+结合率肌纤维舒张,2007-09-27,2007-09-27,87,氨茶碱与其它药物治疗（三）,氨茶碱牛磺酸 牛磺酸100mg/kg机制调节Ca2+通透性，膈肌葡萄糖摄取缩短膈肌诱发电位（DEP） 促进NMJ Ca2+内流ACh 兴奋-收缩偶联效应,2007-09-27,2007-09-27,88,氨茶碱与其它药物治疗（四）,氨茶碱+参麦注射液减少氧自由基及其脂质过氧化，抑制DiF促进细胞外Ca2+内流，增加膈肌收缩率改善膈肌舒张性，增加膈肌顺应性抑制凋亡，减少膈肌细胞死亡率，保护膈肌,2007-09-27,2007-09-27,89,表 AOPP并IMS氨茶碱加生脉注射液疗效观察,注：氨茶碱组与氨生组比较P0.05，分别与对照组比较*P0.05；*P0.05；#P0.05；P0.05；P00.1；P0.05,2007-09-27,2007-09-27,90,表 PDT 组与传统气切组治疗结果,组别 例数 手术时间(min) 切口长度(cm) 术中出血(纱布块) 伤口愈合时间(d) 并发症(例) 死亡（例） P值PDT组 79 9.454.25 1.60.4 21 5.12.1 4 3 50 25 33给药方法 静注 静注、肌注 静注、肌注 静注、肌注 透过血脑屏障 不易 不易 部分 不易血中半衰期（min） 54.0 61.8 108.6 126.4重活化作用 弱 较强 强 强阿托品样作用 弱 弱 较弱 较弱副 作 用 中 轻 中 重,2007-09-27,2007-09-27,96,用在急性胆碱能危相（ACC）的IMS呼吸衰竭,中枢性呼吸抑制,一,阿托品,外周性因素,气道阻塞,阿托品,IMS,PAMCl,PAMCl,复能体内中毒酶,与积集ACh竞争NAChR,防治呼吸肌纤维损伤,2007-09-27,2007-09-27,98,用在AOPP所致IMS期 身体多组肌群麻痹,、脑神经、颈部、上肢等运动神经,呼吸肌（膈、肋间肌）,PAMCl直接对抗作用,与积集ACh竞争NAChR,防治AOPP性呼吸肌纤维损伤,2007-09-27,2007-09-27,100,中毒酶重活化难易程度,易重活化类治螟磷、二秦农和氧化乐果等中等重活化类甲拌磷、敌敌畏、甲胺磷和久效磷等难重活化类敌百虫、乐果、对硫磷和双硫磷等,2007-09-27,2007-09-27,101,有机磷农药中毒酶 半老化期(h),中毒后应用重活化剂时间,乐果 0.5 对硫磷 14.0 敌百虫 2.2 氧化乐果 15.6 双硫磷 3.0 甲拌磷 19.9 敌敌畏 5.5 治螟磷 28.0 久效磷 5.8 二秦农 41.3,2007-09-27,2007-09-27,102,氯解磷定和双复磷有效血药浓度及剂量,*解解磷定1.53g相当氯解磷定1g,2007-09-27,2007-09-27,103,常用肟类重活化剂首次应用剂量(g) 轻度中毒 中度中毒 重度中毒氯解磷定0.51.0 1.02.0 2.03.0双 复 磷0.250.5 0.50.75 0.751.0 * 1g氯解磷定相当1.5g碘解磷定,2007-09-27,2007-09-27,104,一般肌注或静注,首次给药禁静滴,2007-09-27,2007-09-27,105,表 氯磷定突击量治疗组与传统对照组治疗结果表,分组 例数 阿托品用量（mg） 氯磷定用量（g） IMS发生例数（%） 平均住院天数（d） 死亡（%）治疗组 71 136.531.6 45.312.8 8（11.3） 10.22.6 2（2.8）对照组 51 497.3298.6 24.89.4 17（33.3） 18.45.4 11（21.6）注：治疗组与对照组比较P0.05。,2007-09-27,2007-09-27,106,表 对照组中A、B组治疗结果表,分组 例数 IMS出现前阿托品用量（mg） 氯磷定用量（g） 机械通气时间（d） 病死（%）A组 10 673.828.6 60.512.4 8.82.0 7（70.0）B组 7 782.619.6 28.610.2 11.52.8 5（71.4）注：A、B组比较P0.05,阿托品对外周呼吸肌麻痹形成的影响,造成IMS的另一重要因素,2007-09-27,2007-09-27,108,抗胆碱药,根据ChR不同分类 1. M-ChR阻滞药： 阿托品、 东莨菪碱、山莨菪碱等 2. N-ChR阻滞药 神经节阻断药 (N1-ChR阻断药)：美加明等 骨胳肌松弛药(N2-ChR阻断药)：筒箭毒碱等 3. 中枢性抗胆碱药：苯海索（安坦）等,抗胆碱作用,2007-09-27,2007-09-27,109,阿托品抗胆碱特点,外周M受体有较强作用，对N受 体无明显作用持续作用较短（T1/2 2h），必须频繁重复给药对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大,阿托品对不同效应器或部位的作用,心脏（M2） 心悸或心跳过快等胃肠道（M3、M2） 胃肠壁松弛致便秘等腺体（M3、M2） 腺体分泌减少致口干等膀胱（M3、M2） 逼尿肌松弛，括约肌收缩致排尿困难眼（M 4） 瞳孔扩大，视物模糊等脑（M1、M2） 头昏、头痛和烦燥不安等 疗效与副作用平行，要避免之，采用对M受体亚型有选择性抗胆碱药。,胆碱能受体各亚型在体内的分布,受体名称 受体亚型 部 位,毒蕈碱(M）型 M1 CNS、腺体，胃、神经节 受体 M2 心脏、神经元突触前膜、平滑肌 M3 腺体、平滑肌、CNS、血管 M4 眼 烟碱（N）型 N1 神经节、CNS、肾上腺髓质 受体 N2 神经肌肉接头突触后膜,剂 量,效 应,0,盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图,盐酸戊乙奎醚,阿托品,长托宁和常用抗胆碱药副作用比较,心脏（M2） 心悸或心跳过快等 一般无胃肠道（M3、M2） 胃肠壁松弛致便秘等 少或轻 腺体（M3、M2） 腺体分泌减少致口干等 有膀胱（M3、M2） 逼尿肌松弛，括约肌收缩 少或轻 致排尿困难等眼（M4） 瞳孔扩大，视物模糊等 一般无脑（M1、M2） 头昏、头痛和烦燥不安等 少或轻,常用抗胆碱药,长托宁,2007-09-27,2007-09-27,114,特点：受体亚型高度选择性,主要选择M1、M3，并且亲合力强 正向作用强对M2、M4选择性弱 副作用少而轻,2007-09-27,2007-09-27,115,特点：抗胆碱作用更强,长托宁与阿托品抗唾液分泌作用比较*,* 彭惠, 赵德录. 八种抗胆碱药对中枢M受体亚型的选择性研究. 军事医学科学院, 1989.,放射性受体配体实验证明：长托宁较其它抗胆碱药对M1M3受体亲合力高24倍,2007-09-27,2007-09-27,116,特点：半衰期长，作用更持久,长托宁与阿托品主要动力学参数比较( XSD) *,* 张晋杰, 曾繁忠. 长托宁注射液对胆碱能受体的影响. 军事医学科学院, 1996.,2007-09-27,2007-09-27,117,特点：抗烟碱(N)作用,用细胞膜片钳技术和微电极给药，观察到长托宁可阻断神经肌肉接头乙酰胆碱传递 强度为筒箭毒碱1/10，美加明2倍，阿托品100倍,2007-09-27,2007-09-27,118,特点：受体阻断作用强弱,最强： M1、 M3 中等： N1、 N2 最弱： M2、 M4,2007-09-27,2007-09-27,119,保证呼吸系统正常功能,兴奋呼吸中枢,减轻SIRS,对抗各种呼吸抑制,通畅气道、保证供氧,防止气道阻塞、保证通气,防止各种因素呼吸系统影响,减少呼吸道分泌物,解除呼吸道痉挛,防止肺水肿,2007-09-27,2007-09-27,120,保证循环系统的正常,对心率影响小,平衡植物神经,稳定心率，不增加心肌氧耗,保证大循环稳定，保持血压平稳,稳定循环、血流动力学,减轻肺损提高顺应性,维持小循环稳定，保证肺循环,减轻SCLS、改善微循环,调控炎症因子、防止SIRS,2007-09-27,2007-09-27,121,特点六：抑制应激反应,通过保留神经节前膜M2受体及阻断神经节突触后膜N1受体起到抑制中枢及外周应激效应产生镇静、抗惊厥作用及抑制外周应激反应,2007-09-27,2007-09-27,122,应 激,应激是指机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。包括躯体和心理应激,应激原,外环境因素,内环境因素,心理、社会因素,神经内分泌反应,脑桥蓝斑,躯体应激,外周感受器,社会心理应激大脑皮层,下丘脑,肾上腺髓质,释放DA,2007-09-27,2007-09-27,123,神经节阻断及调节作用抑制应激,自主（植物）神经系统,运动神经系统,肾上腺髓质交感神经,交感神经,副交感神经,N1,乙酰胆碱,乙酰胆碱,乙酰胆碱,N1,肾上腺髓质N1,释放儿茶酚胺类： 肾上腺素及去甲 肾上腺素入血,肾上腺素去甲肾上腺素,肾上腺素能受体,乙酰胆碱,胆碱能受体,M2,乙酰胆碱,N2,保留M2+阻断N1,M2,M2,2007-09-27,2007-09-27,124,作用机理,长托宁与胆碱能受体结合后,通过G蛋白偶联影 响,第二信使Ca离子、cAMP、cGMP、花生四烯酸等,减少,氧自由基质脂过氧化MAPKMyD88、I -B,抗炎因子抑炎因子粘附分子趋化分子,调控,2007-09-27,2007-09-27,125,作用于血管内皮细胞和免疫细胞上的胆碱能受体,细胞膜稳定性下降，白细胞与血管内皮粘附增加,第二信使浓度变化，脂质过氧化,胞浆内：MAPK， MyD88、I -B,SIRS，SCLS,危重症MODS,各种应激因素,大量乙酰胆碱释放,2007-09-27,2007-09-27,126,炎症因子表达调控机制紊乱,LPS,NF-IL6,AP-1,CREB,NF- B,抗炎因子抑炎因子粘附分子趋化分子,MAPK丝裂原活化蛋白酶,核膜,I -B,LBP,CD14,TLR4Toll样受体4,MyD88,MAPKKK,MAPKK,胞膜,胞浆,2007-09-27,2007-09-27,127,传统抗胆碱药应用受限的原因？,心率心血管危险半衰期短短时间反复用药难把握,2007-09-27,2007-09-27,128,-患者心率升高与相关死亡危险呈显著相关 （P85次/分钟 死亡率是65次/分钟 高达1倍,2007-09-27,2007-09-27,130,重要文献,Arch Intern Med, 1999,159:585-92.Circulation,1993,88 :92 - 100.,Abdrew TC， et al. Palatini P, et al.,心率增快是心血管疾病发生率和死亡率独立危险因素 Holter 监测 80 %心肌缺血事件发生前心率都增快 5 次/分 ,心肌缺血的发生与基础心率相关 基础心率 90 次/分,心率增快引起缺血事件达18. 5 %,2007-09-27,2007-09-27,131,长托宁安全性毒性小，各种实验表明除一些常见抗胆碱反应外，未见其他异常。 致突变试验阴性，未发现生殖毒性、胚胎毒性及致畸作用。 长托宁的半数致死量：3.