非瓣膜病房颤或房扑患者应用不同起始剂量华法林对INR达标速度的影响

非瓣膜病房颤或房扑患者应用不同起始剂量华法林对INR达标速度的影响,研究背景,房颤(AF)时心房的无效收缩导致心房血液淤滞，使动脉系统血栓栓塞和缺血性脑卒中的危险性增加5倍Framingham研究表明AF患者脑卒中年发生率平均为5；50-59岁为1.5；80-90岁为23.5胡大一等报道我国AF脑卒中的患病率为24.8，华法林抗凝治疗率仅为2%马长生等曾调查北京地区非瓣膜病房颤（NVAF）患者，非抗凝状态下缺血性脑卒中年发生率为5.3,华法林抗凝作用的荟萃分析,试验名,68%,研究背景我国房颤患者主要特点,脑卒中发病率高抗凝药物的四低1.知晓率低2.治疗率低3.INR监测率低4.达标率低,60%无抗凝,阿司匹林38%,2%华法林,人群流调住院病人,90.36%非抗凝,9.64%华法林,研究背景-国外现状,ACCAHA有关华法林应用的指南推荐，华法林的剂量应以人群的平均维持剂量开始，在美国约为5mgd国外亦有资料显示:对于门诊急性静脉血栓的患者，起始应用10mg/d比5mg/d更快速、有效达标，同时不增加出血及再次栓塞的风险,研究背景-国内现状,对华法林出血并发症的顾虑，我国建议首剂应用3mg国内有报道华法林以5mg起始时，达到稳定INR的时间与3mg起始相似，但INR增高的发生率和轻微出血的发生率也明显升高国内亦有报道，应用5mg/d华法林起始治疗，可迅速、安全、有效的达到稳定的抗凝效果，INR达稳定时间缩短，不增加出血并发症目前对华法林合适起始剂量的研究尚少，结果有争议,研究目的,观察NVAF或房扑（AFL）患者应用不同起始剂量国产华法林时，在不同时间INR的达标率，比较INR首次达标和稳定的时间及出血并发症的发生率等，以进一步了解国人应用国产华法林的最佳起始剂量,研究对象-入选标准,选取2008年3月至2009年03月入院的NVAF或AFL患者，具备下述危险因素中1项或1项以上者：既往有短暂脑缺血(TIA)发作或缺血性脑卒中年龄75岁控制良好的轻、中度高血压(血压160100mmHg)心功能不全、LVEF35%糖尿病经食道超声（TEE）发现有左心房血栓经环肺静脉电隔离射频消融术后的NVAF患者,研究对象-排除标准,无任何危险因素的孤立性AF患者；对抗凝治疗有禁忌证者（未控制的严重高血压，血压160100mmHg)；既往有出血性脑卒中史；近六个月内曾发生胃肠道或泌尿生殖道出血；华法林过敏；确诊或怀疑的血液恶病质或凝血病、癌症患者；近2周应用维生素K者）患者出院后无监测INR条件者瓣膜性心脏病及人工心脏瓣膜患者拒绝应用华法林者,研究方法,本研究采用随机对照的研究方法。入选具有应用华法林抗凝适应征的NVAF或AFL患者，随机分入3组第一组以3.125mgd起第二组以5mgd起，无论INR是否达标，第3天起减至3.125mgd第三组以5mgd起，直至INR达1.8以上后根据INR调整至维持剂量,研究方法,入选患者每天16:00服华法林钠（上海信谊制药厂，国药准字H31022123）服药两次后于第3、4、5、7、9天早晨10时前测INR，根据INR调整华法林剂量，每次增减量为0.6251.25mg（具体调整方法见表、2）需要快速抗凝的患者口服华法林的同时应用法安明，50007500iu，皮下注射，一日两次，47天，直到INR达到1.6以上停用INR靶范围结合2006房颤指南及国内研究报道设定为：75岁以下INR1.83.0；75岁以上INR1.62.5,研究方法,1.81.8INR2.52.5INR3.0,加0.625mg不变减0.625mg,第710天华法林量,第7/9天INR,2.5mg,3.125mg,3.75mg,4.375mg,第56天华法林量,第5天INR,表1第一、二组华法林剂量调整方法,1.81.8INR3.0,加0.625mg不变,9天后华法林量,9天后INR,研究方法,2.5mg,2.5INR3.0,3.125/3.75mg#,1.8INR2.5,加0.625mg3.75mg/不变*减0.625mg,1.81.8INR2.52.5INR3.0,5mg,INR1.8,9天及以后INR调整方法同第一、二组,78天华法林剂量,第7天INR,第45/56天华法林剂量,第4/5天INR,表2第三组华法林剂量调整方法,注:#第4天达此标准或第5天2.2INR2.5则改为3.125mg,余改为3.75mg*第5天华法林为5mg的患者减至3.75mg，第5天已减量的患者剂量不变,INR异常升高的处理建议,INR35920,停药每日测INR待INR3.0时，华法林减量服用,停药&VitK11-2.5mg每日测INR待INR3.0时，华法林减量服用,停药&VitK13-5mg必要时重复,严重出血/严重过量,静脉VitK1（10mg）新鲜血浆或浓缩凝血酶原VitK11/12小时,研究方法,如果连续2次INR在治疗范围，改为每周2次，1周后如果INR稳定，即可过渡到每周1次，如连续2次（时间间隔1周）INR值稳定，此时应用的华法林剂量为维持剂量。此后仍至少要每个月监测1次INRINR达稳定后如再次超过目标范围，需复查INR，并寻找INR波动原因，确认后可适当增减剂量电话或门诊随访1个月,数据分析和统计方法,本研究中的计量资料均以s表示。组间计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用2检验。比较三组基线情况及主要观察终点事件的差异，P0.05表示有统计学差异采用SPSS13.0统计软件,结果,入选病人基本资料,入选对象84例，年龄2078岁(平均54.010.7岁)，其中男性63例，女性21例第一组27例，第二组25例，第三组32例入选84例患者中，79例患者在应用华法林同时均给予法安明50007500IU，皮下注射，2/d，47d；5例慢性阵发性AF低危患者未合用法安明,三组基线特征,三组的年龄、性别、身高、体重、合并用药（已证实有增强或降低华法林抗凝作用的药物如胺碘酮、心律平、奥美拉唑、安体舒通、喹诺酮类抗生素、头孢类抗生素、地高辛、肝素）、伴随疾病(如高血压、冠心病、糖尿病、心力衰竭、肝功能异常、甲状腺功能异常及脑卒中病史)、起始INR值等基线特征差异无显著性,P均0.05,52.711.4024/8170.36.674.814.61.170.1181914101031,52.59.7119/6170.97.473.816.51.160.9151610002023,57.010.3120/7167.78.872.318.11.190.1351512210125,年龄(岁)75岁例数(例)性别男/女(例)身高(cm)体重(kg)用药前INR值(例)合用胺腆酮(例)合用心律平(例)合用奥美拉唑(例)合用安体舒通(例)合用喹诺酮类药(例)合用头孢类药(例)合用地高辛(例)合用低分子肝素(例),P值,第三组,第二组,第一组,三组患者基本特征及合并用药,P均0.05,11120001,8220021,7020122,高血压(例)冠心病(例)糖尿病(例)心力衰竭EF35%(例)肝功异常(例)甲功能异常(例)脑卒中病史(例),P值,第三组,第二组,第一组,三组患者合并疾病,三组不同时间INR达标率,三组在第3天和第9天达标率无显著差异，第3天时只有第二组中一例患者达标，该患者基础INR偏高（1.51）第9天达标率无显著差异，但第三组仍为最高（93.8%）第4、5和7天时第三组达标率分别为28.1%、56.3%和78.1%，比第一、二组达标率明显增高（P0.05)，可明显缩短联合应用肝素及住院时间。第二组比第一组达标率略高，但差异无显著性,0.056,0.295,0.629,30(93.8%),19(76.0%),22(81.5%),第9天达标例数,0.018,0.017,0.797,25(78.1%),12(48.0%),12(44.4%),第7天达标例数,0.033,0.017,0.631,18(56.3%),7(28.0%),6(22.2%),第5天达标例数,0.046,0.032,0.507,9(28.1%),2(8.0%),1(3.7%),第4天达标例数,0.901,1.000,0.969,0(0%),1(4.0%),0(0%),第3天达标例数,二、三组P值,一、三组P值,一、二组P值,第三组,第二组,第一组,表3三组不同时间INR达标率的比较,三组不同时间INR达标率的比较,与第三组比较*P60、4-6、20-30、45-72小时，故华法林一般在最初给药后2天起效,华法林的药理特点,有效剂量个体差异大与药物和食物有相互作用治疗窗窄需频繁监测半衰期长,评价华法林作用的指标-INR（WHO-1983）,PT（凝血酶原时间）：稳定性差，影响因素多INR（国际标准化比值）：国际标准相同，容易监测，稳定性高。INR值和抗凝治疗的栓塞或出血并发症相关性远优于PTINR=患者PT值/标准混合血浆PT值ISIISI为国际敏感指数,本试验特点,国内有关华法林最佳起始剂量的研究结果不同，可能与各中心调整INR的方法不同有关，本试验参照国外较统一的方法，试验前通过预试验设计出较为合理的监测及调整方法(见表1、2)，使试验能严格按照设计方案实施目前国内多以3mg/5mg起始，因本组试验应用的为国产华法林，每片剂量2.5mg，我们选择3.125mg(1+1/4片)或5mg（2片）起始，考虑到3.125mg5mg之间是否存在最佳起始剂量，设计了第二组因为进口华法林在国内各医院及药房尚不多见，且价格偏高，目前服用国产华法林的人居多，本试验中应用的为国产华法林，旨在将所得结果更广泛地应用于临床,结论,对于中国NVAF或AFL患者，以5mg为初始剂量应用华法林能使INR安全、迅速、有效地达标并稳定服药前3天可不必监测INR，从第4天晨起测INR，如达标则根据INR值减量至2.53.125mg，开始隔日测INR；如未达标，于第5、7天再测INR，此时如果达标，华法林则根据INR值减量至2.53.75mg如果9天内仍未达标，表明该患者应用华法林的维持量应较大，达标后应维持达标剂量而不应减量