作用于血液及造血器官系统药物

作用于血液及造血器官系统药物,一、抗贫血药二、抗凝血药促纤维蛋白溶解药抗血小板药三、促凝血药四、促白细胞增生药,药科学院药理教研室,2,目的和内容,了解贫血类型、原因及铁剂的体内过程。掌握铁剂、叶酸、维生素B12的作用及应用。熟悉红细胞生成素、G-CSF 、GM-CSF、右旋糖酐的作用及应用了解凝血过程及体内抗凝系统。掌握肝素、华法林、阿司匹林、噻氯匹啶、维生素K的药理作用、作用机制、应用及不良反应。熟悉双嘧达莫、阿昔单抗的作用。熟悉低分子肝素的作用特点及应用。掌握溶栓药的作用、应用及不良反应。,3,讲授重点铁制剂、叶酸、维生素B12的药理作用、临床应用和不良反应肝素、华法林，阿司匹林和链激酶的药理作用、临床应用和不良反应,4,讲授难点叶酸和维生素B12的药理作用肝素、华法林、链激酶的药理作用,5,抗贫血药,铁剂硫酸亚铁(ferrous sulfate)、构椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁(iron dextran)等。铁的吸收、转运、排泄胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。四环素等与铁络合，也不利铁吸收。临床用途：缺铁性贫血,三价铁，不易吸收,6,不良反应胃肠道有刺激性，可引起恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,7,叶酸起一碳基团重要的传递作用，参与多种代谢缺乏时RBC中的DNA合成障碍，引起巨幼红细胞性贫血临床应用用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。对叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,8,9,维生素B12主要的作用促进叶酸代谢和蛋氨酸生成维持有鞘神经纤维功能的正常体内过程维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。临床应用恶性贫血和巨幼红细胞性贫血神经系统疾病肝炎,10,抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,11,凝血因子（blood clotting factors）,共有13个凝血因子其中：纤维蛋白原（I）凝血酶原（II）Ca2+（IV）抗血友病因子（VIII）Stuart-Prower因子（X）此外还有：前激肽释放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,12,凝血过程,蛋白质有限水解丝氨酸水解酶，从而凝血被激活“瀑布”样的反应链,13,血凝过程,14,凝血过程,复杂的生物化学连锁反应主要的三个阶段凝血酶原激活复合物（XXa)凝血酶的形成（IIIIa）纤维蛋白的形成（纤维蛋白原纤维蛋白）纤维蛋白的溶解,凝血过程,纤溶过程,15,肝素（Heparin）,来源药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取结构D-葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列成直链粘多糖分子量为530 kDa,16,17,药理作用肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。抗凝血酶（antithrombin ,AT ）体内内源性抗凝物质，是凝血酶及活化凝血因子a、a、a、a等的抑制剂肝素可加速这一反应，起到促进ATIII的作用降脂作用，停药后可反跳体内过程肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关,18,临床应用血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,19,不良反应自发性出血：可用鱼精蛋白（protamine）抢救血小板缺乏早产及胎儿死亡骨质疏松,20,低分子量肝素,低分子量肝素（low-molecular-weight heparins）作用与肝素极相似，主要的特点有t1/2比肝素长2-4倍较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放骨Ca2+丢失轻临床现已应用的药物依诺肝素（Enoxaparin）200050 000U/0.25mL for S.C.替地肝素（Tedelparin）10 000U/1mL for S.C.达肝素（Dalteparin）2 50010 000U/0.2mL for S.C.,21,水蛭素 (hirudin)水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(r-hirudin)作用与天然水蛭素相同DesirudinLepirudin,22,香豆素类,基本结构：4-羟基香豆素主要药物双香豆素（Dicoumarol）醋硝香豆素（Acenocoumarol，新抗凝）华法林（Warfarin，苄丙酮香豆素）,23,24,作用机制：与Vit K竞争。作用特点： 口服有效，体内抗凝，体外无效，作用慢而持久。对已形成的凝血因子无抑制作用体内过程口服吸收完全与血浆蛋白结合率为90%99%t1/2为1060小时主要在肝及肾中代谢,25,临床用途与肝素相同。主要用于防治血栓栓塞性疾病。不良反应过量引起自发性出血，可用Vit K对抗药物相互作用易受肝药酶抑制剂和诱导剂影响与其他血浆蛋白结合率高的药物广谱抗菌药其他抗凝药、抗血小板药等。,26,促纤维蛋白溶解药作用机制,27,促纤维蛋白溶解药,促纤维蛋白溶解药(fibrinolytic drugs)，也称溶栓药(thrombo1ytic drugs)临床用途主要用于治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久并已机化的血栓难已发挥作用主要缺点：对纤维蛋白的作用无特异性，溶解血栓同时可诱发严重出血,28,常用的药物链激酶（Streptokinase，SK，溶栓酶）促使纤溶酶原转化为纤溶酶血栓性疾病早期应用（6小时）注意不良反应及禁忌症APSAC（茴酰化纤溶酶原链激酶复活剂复合物，anisoyiated plasminogen-streptokinase activator complex)作用时间长（t1/290min）可静注同类药物为阿尼普酶（anistreplase),29,尿激酶（Urokinase，UK）直接激活纤溶酶原无抗原性，不良反应少SCU-PA基因工程产品，特异性激活局部纤溶酶作用强t-PA（tissue-type plasminogen activator）基因工程产品，作用强，半衰期短同类产品有：Alteplase, Reteplase,30,抗血小板药,抗血小板药物分为三代：阿司匹林为第一代，噻氯匹啶为第二代，而血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂为第三代。 血小板粘附后，在刺激因素作用下使血小板激活。血小板被激活后，其糖蛋白上原来被遮盖的b/a受体暴露，可与纤维蛋白原相结合。这种结合呈“桥联”方式，血小板粘聚成团，称之为血小板聚集。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。,31,32,33,34,阿司匹林不可逆性抑制COX1，从而抑制TXA2的合成。尽管阿司匹林的半衰期为20min，由于血小板不能合成COX1，所以阿司匹林对TXA2的抑制作用，延续直至血小板死亡（约7至10天）。噻氯匹啶和氯匹格雷抑制ADP依赖性血小板聚集，也抑制血小板对对其他的激活剂的反应。GP IIb/IIIa受体抑制剂：由于所有的血小板激活剂都引起GP IIb/IIIa受体表达增加，因此与其受体拮抗的药物都能明显抑制血小板聚集,35,阿司匹林(Aspirin)抑制环氧化酶，阻止AA转化为PGG2和PGH2减少TXA2的合成（血小板）但也应注意PGI2的合成也可能降低（血管平滑肌）目前认为小剂量具有抗血栓形成双嘧达莫(dipyridamole，Persantin)抑制PDE活性抑制组织对腺苷的摄取前列环素（Prostacyclin）为内源性的抗血小板聚集物质。主要有伊洛前列素(Iloprost),36,新型抗血小板药,噻氯匹定(Ticlopidine)作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板聚集，还能抑制ADP诱导的纤维蛋白原上与血小板GPb/a受体结合的位点的暴露药物起效晚，4872小时起效，1周后作用消失。,用途：外周动脉闭塞病、心绞痛及预防心肌梗塞、脑缺血、中风不良反应：腹泻、恶心、呕吐、皮疹最严重的是中性粒细胞减少，发生率为2.1，骨髓抑制和血栓形成性血小板减少性紫癜亦有报告。上述不良反应通常是可逆的，停药后可以恢复。,37,氯吡格雷(Clopidogrel) 选择性、不可逆地抑制GPb/a复合物的活化，从而抑制血小板聚集。口服给药后，氯吡格雷快速吸收，血浆药物浓度于0.71 h内达峰，生物利用度在50%以上。蛋白结合率94%98%。,经肝CYP1A水解。活性代谢物占总量的85。在5天内约有50经尿液排泄。活性代谢物的半衰期为78 h。临床用途：减少有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者的复发性动脉粥样硬化事件。总的说来氯吡格雷的耐受性良好。,38,血小板GPb/a受体拮抗剂：非特异性竞争性抑制剂abciximab(ReoPro)，为一种单克隆抗体特异性竞争性抑制剂有肽类抑制剂eptifibatide (integrilin)，其半衰期短，能快速抑制血小板非肽类抑制剂tirofiban及合成的非肽类抑制剂lamifiban，具有高度选择性大系列临床对照临床研究表明GPb/a受体拮抗剂减少不稳定性心绞痛的心脏事件30%，但目前尚未在临床上广泛应用，国内除少数医院参加国际多中心临床试验外，尚未用于不稳定性心绞痛的抗血小板治疗,39,促凝血药（止血药）,维生素K为肝脏合成凝血酶原(因子)的必需物质，还参与因子、的合成。给予维生素K可达到止血作用。本品尚具镇痛作用，用于治疗胆道蛔虫。天然的维生素K1 、K2是脂溶性的，其吸收有赖于胆汁的正常分泌。维生素K3是水溶性的，口服可直接吸收，也可肌注。不良反应可致恶心、呕吐等胃肠道反应较大剂量可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素血症及黄疸。在G6PD缺乏症患者可诱发急性溶血性贫血可致肝损害，肝功能不良患者可改用维生素K1。肝硬化或晚期肝病患者出血，使用本品无效。,40,41,促凝血药（止血药）,纤溶抑制剂氨基已酸(EACA, Aminocaproic Acid)；氨甲苯酸(PAMBA, Aminomethylbenzoic Acid) ；氨甲环酸（AMCHA, Tranexamic Acid）其他立止血(Reptilase)类凝血酶样作用及类凝血激酶样作用。增加血小板粘附力及凝聚力，不受肝素、和免疫型抗凝血酶的干扰或抑制，不被纤维蛋白吸收。只在出血部位激发血栓子形成。酚磺乙胺（Etamsylate）：能促使血小板增加，并增加血小板聚集和粘合力，促进凝血活性物质释放，缩短凝血时间，还可以增强毛细血管抵抗力，减低毛细血管通透性。,42,促进白细胞增生药,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）作用机制临床用途不良反应,43