NSCLC靶向治疗2.ppt

非小细胞肺癌分子靶向治疗现状,肿瘤血液内科王柏琦,晚期NSCLC的治疗：我们走过怎样的路？,XX+,2013,阿法替尼2013,克唑替尼2012,EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗,主要内容,易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较,TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.,TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至27个月，较上市前显著延长1倍,1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,IPASS研究：易瑞沙对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.,突变患者一线使用易瑞沙，显著降低进展风险达52%,MokTS,etal.NEJM2009;361:947-957.MokT.PresentedatESMO2008.,9.5月,6.3月,IPASS研究结果得到了其它临床研究的印证,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFS,MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;PublishedonlineDecember21,2009DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002研究,WJTOG3405研究,无进展生存概率,性别、吸烟状态、突变类型各亚组OS无显著性差异,HR=0.887(0.6341.241)p=0.483,100806040200,总生存(%),02004006008001,0001,2001,400,时间（天）,NEJ002疗效结果:OS(2011年),InoueAetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7519.,结论和关键点,治疗策略的改变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS化疗组患者大量交叉至二线吉非替尼治疗严重影响OS数据,RosellRetal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7503Oral,特罗凯vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC研究的中期分析结果,EURTAC;NCT00446225,RosellR,etal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7503.,*顺铂75mg/m2d1/多西他赛75mg/m2d1;顺铂75mg/m2d1/吉西他滨1250mg/m2d1,8;卡铂AUC6d1/多西他赛75mg/m2d1;卡铂AUC5d1/吉西他滨1000mg/m2d1,8.,III期、随机、开放、阳性对照研究主要研究终点无进展生存(PFS)中期分析计划在观察到88个事件后进行,次要研究终点客观反应率(ORR)总生存(OS)进展部位安全性血浆EGFR突变分析生活质量(QoL),既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCEGFR外显子19缺失或外显子21L858R突变ECOGPS02(n=174),R,分层因素突变类型ECOGPS(0vs1vs2),特罗凯150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗q3w，4个周期*,疾病进展,EURTAC研究设计,无进展生存概率,特罗凯(n=86)化疗(n=87),HR=0.37(0.250.54)Log-rankp0.0001,时间(月),03691215182124273033,Patientsatrisk特罗凯866354322117974220化疗874920854310000,1.00.80.60.40.20,9.7,5.2,EURTAC研究ITT人群的PFS,RosellR,etal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7503.,EURTAC研究结论,EURTAC研究是第一个EGFR-TKI对比化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性研究研究结果证实特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益降低63%的进展风险(HR=0.37)OS数据尚不成熟；组间交叉水平高,RosellR,etal.JClinOncol2011;29(suppl):abstract7503.,1.显著提高疗效,2.显著延长PFS,3.显著提高生活质量,突变患者一线使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,易瑞沙对照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床研究的荟萃分析,ComparisonofGefitinibandDocetaxelinpatientswithpretreatedadvancedNSCLC:Meta-Analysisfromfourclinicaltrials,参与荟萃分析的四项研究,*所有人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相似,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相似,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,INTEREST生物标志物研究-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,患者分蹭层未经化疗IIIBvsIV期ECOGPS(0or1vs2)不吸烟/曾吸烟/吸烟地域,PDDuringChemo(n=424),多西他赛或培美曲塞*,特罗凯150mg/day,首要终点OS次要终点OS（EGFRIHC状态）PFS（所有患者和EGFRIHC状态）ORR,TTP,安全性,PK/PD分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN研究,PD=progressivedisease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-freesurvival;ORR=overallresponserate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=EasternCooperativeOncologyGroup;PS=performancestatus;*atinvestigatorsdiscretion;standardregimens,无PD,SATURN,留取肿瘤样本,四周期标准含铂一线治疗(n=2,590),1:1,开放,*Atinvestigatorsdiscretion;standardregimens,TITAN研究:主要终点-OS,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,Noatrisk特罗凯203120765238292218151088543320化疗2211448963402220149776432200,特罗凯(n=203)化疗(n=221),5.3,5.5,HR=0.96(0.781.19)Log-rankp=0.7299,时间(月),OS概率,可检测EGFR状态的患者93%为EGFR野生型,1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,4.4,6.6,特罗凯(n=75)化疗(n=74),HR=0.85(0.591.22),1.00.80.60.40.20,03691215182124273033363942454851,19.3,特罗凯(n=7)化疗(n=4),HR=1.19(0.1211.49),EGFRWT,EGFRMut+,P0.004,P值无意义,OS概率,时间(月),OS概率,时间(月),1.一线治疗？,2.二线治疗？,3.化疗+EGFR-TKI？维持治疗?,什么时候使用EGFR-TKI,1.一线治疗？,JClinOncol2011;29(Suppl.15)(AbstractLBA7511)Oral,吉非替尼作为维持治疗用于中国人群局部晚期或转移性NSCLC的随机安慰剂对照的III期平行研究：疗效、耐受性和生物标志物分析(INFORM;C-TONG0804),INFORM;C-TONG0804;D7913L00071;NCT00770588,INFORM研究设计,1:1,无进展n=296,含铂双药化疗*q3d,x4个周期,安慰剂,吉非替尼250mg/天,疾病进展,既往未接受过化疗IIIB/IV期NSCLCWHOPS02中国患者,晚期NSCLC的一线维持治疗III期、随机、多中心、平行、安慰剂对照研究主要终点PFS,次要终点OSORRDCRHRQoL安全性,*顺铂或卡铂+吉西他滨,紫杉醇,多西他赛或长春瑞滨,疾病进展,ZhangL,etal,2011,ASCO,Oralabstract,#LBA7511.,INFORM研究PFS,1009080706050403020100,PFS概率(%),081624324048566472808896104112,时间（周）,吉非替尼安慰剂(n=148)(n=148)中位PFS,月4.82.66个月PFS率,%47.315.012个月PFS率,%33.22.9事件,n(%)124(83.8)144(97.3),HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p0.0001,ZhangL,etal,2011,ASCO,Oralabstract,#LBA7511.,EGFR突变阳性与阴性患者的PFS,100806040200,PFS(%),EGFR突变阳性,081624324048566472808896104112,时间(周),吉非替尼安慰剂(n=15)(n=15)中位PFS,月16.62.8事件,n(%)9(60.0)15(100),HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42),100806040200,PFS(%),081624324048566472808896104112,时间(周),EGFR突变阴性,吉非替尼安慰剂(n=25)(n=24)中位PFS,月2.71.5事件,n(%)26(100)24(100),HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51),ZhangL,etal,2011,ASCO,Oralabstract,#LBA7511.,吉非替尼组较安慰剂组无OS获益,1009080706050403020100,总生存(%),081624324048566472808896104112120128,时间(周),吉非替尼安慰剂(n=148)(n=148)中位OS,月18.716.96个月OS率,%82.284.912个月OS率,%68.866.0事件,n(%)79(53.4)93(62.8),HR(95%CI)=0.84(0.62,1.14);p=0.2608,ZhangL,etal,2011,ASCO,Oralabstract,#LBA7511.,INFORM研究结论和关键点,本研究是探讨吉非替尼用于中国晚期NSCLC患者一线维持治疗的III期临床研究吉非替尼在晚期NSCLC的一线维持治疗中较安慰剂延长PFS,但并未延长患者OS吉非替尼并未延长EGFR突变阴性患者的PFS,一线治疗：IPASS、NEJGSG002、WJTOG3405、EURTAC、OPTIMAL研究显示了EGFR-TKI用于EGFR突变型NSCLC一线治疗的卓越疗效和良好安全性,以及显著的QoL提高二/三线治疗：EGFR-TKI与化疗相比，疗效相似，耐受性更好；EGFR基因的检测不是用药的必要条件维持治疗：EGFR-TKI用于可显著延长PFS，能否显著延长OS，尚需更多的临床研究数据,总结,EGFR-TKI的治疗其他靶向治疗,阿法替尼（LUX-Lung3研究）,阿法替尼40mg/d(n=230),顺铂：75mg/m2+培美曲塞：500mg/m2q21d6(n=115),IIIB/IV期肺腺癌EGFR突变(N=345),R,主要终点：PFS(独立评审)次要终点：ORR、DCR、缓解持续时间、肿瘤缩小情况OS、患者自述结果、安全性、药代动力学,YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.,2：1,阿法替尼是一种口服的EGFR抑制剂（不可逆结合、多靶点）,研究结果PFS,YangJC,etal.2012ASCOAbstractLBA7500.,47%,22%,西妥昔单抗,药理作用：靶点为EGFR的嵌和型IgG1单克隆抗体,西妥昔单抗两项重要的III期临床研究,现状：西妥昔单可使患者在化疗基础上生存期获益(约1月)问题：生存期获益轻微(相比化疗提高约1月)；费用和副反应问题，缺乏分子标记物预测疗效进展：2011年WCLC分析了FLEX研究EGFR表达情况与临床疗效的相关性提示:EGFR高表达患者OS能从化疗联合西妥昔单抗中获益(P=0.011),而低表达者不能获益,贝伐单抗,重组的人源化单克隆抗体，包含93%的人源性片段和7%的鼠源性结构可与所有VEGF结合，从而阻止VEGF受体信号转导,贝伐单抗两项重要的III期临床研究,PallisAG,etal.EJC2009;45:2473-2487.,现状：贝伐单抗是第一个使晚期NSCLC中位生存期超过1年的靶向药物问题：生存期获益有限(相比化疗提高约2月)，代价大(费用和副反应)，且缺乏分子标记物预测疗效进展：2011年ESMO的一项研究提示：贝伐单抗联合化疗前基线血管生长因子受体A高表达的患者疾病进展时间短(P=0.002),EML4-ALK融合基因-NSCLC,37%的NSCLC患者具有EML4-ALK融合基因1目前已有检测的技术腺癌患者居多(EGFR未有突变者多见)2Crizotinib的临床I/II期研究,对于选择性的患者:DCR=70%3未来对于NSCLC的个体化治疗起到重大的影响,Crizotinib的III期临床研究,PROFILE1007:NCT00932893;PROFILE1014:NCT01154140,入组标准(N=318)ALK阳性（中心实验室）既往一个化疗(含铂方案),二线治疗:PROFILE1007,一线治疗:PROFILE1014,Crizotinib250mgBID(n=159)administeredonacontinuousdosingschedule,Pemetrexed500mg/m2ordocetaxel75mg/m2(n=159)infusedonDay1ofa21-daycycle,入组标准(N=334)ALK阳性、非鳞癌NSCLC既往无治疗,Crizotinib250mgBID(n=167)administeredonacontinuousdosingschedule,Pemetrexed/cisplatinorpemetrexed/carboplatin(n=167)infusedonDay1ofa21-daycycle,CrossoveronPD,RANDOMIZE,RANDOMIZE,PFS：Crizotinibvs培美曲塞或多西他赛,Probabilityofsurvivalwithoutprogression(%),