第十七章-生药剂学与药物动力学.ppt

第十七章生物药剂学与药物动力学,教学目的及要求1.掌握生物药剂学的概念、研究的基本内容，药物的体内过程，生物利用度的含义及测定方法，溶出度测定的意义及方法2.熟悉影响制剂疗效的剂型因素教学重点与难点1.生物药剂学研究的基本内容2.口服给药在体内的过程3.生物利用度启发提问1.口服剂型与各种给药途径药物吸收的快慢顺序复习思考题、作业题1.什么叫生物药剂学？研究的内容2.药物在体内的过程3.影响制剂生物有效性的药物因素、剂型因素、机体因素各有哪些4.什么是生物利用度？,一生物药剂学概述,（一）生物药剂学含义与内容1.含义：物药剂学系指通过对药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程的研究，阐明药物剂型因素、生物因素与药效（包括疗效及副作用、毒性）之间的关系，为科学制药、正确评价药剂质量和合理临床用药提供依据的一门学科。,2.生物药剂学的内容（1）剂型因素:这里所指的剂型因素，并不是单纯指片剂、丸剂和注射剂等的狭义的剂型概念，而是泛指与剂型相关的下列因素：药物化学结构的改变（如形成酯、盐和络合物等）。药物理化性质的改变（如颗粒大小、表面积、溶解速率和晶型等）。处方中所用赋形剂和附加剂的性质、用量及其生物效应。药物的剂型和给药方法。药剂的制备工艺过程和操作条件。,(2)生物因素:种族差异。指不同的生物种类，如兔、鼠、猫、犬和人的差异，以及同一生物在不同的地理区域和生活条件下形成的差异，如人种的差异；性别差异。指动物的雌雄或人的性别差异；年龄差异。新生儿、婴儿、青壮年和老年人的生理功能可能有差异，因此药物在不同年龄个体中的配置与对药物的反应可能不同；遗传差异。人体内参与药物代谢的各种酶的活性可能存在着很大的个体差异，这些差异往往是由遗传因素引起的；生理与病理条件的差异。生理因素如妊娠，各种疾病引起的病理因素能导致药物体内过程所有差异。,（3）药物动力学的研究：通过实验，取得各种参数，经数学处理，求得药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的规律，最终获得药物在体内的半衰期、药物制剂的生物利用度，探索与疗效之间的关系，为选择最佳剂型、处方组成、剂量、给药方法和给药间隔等提供参考依据。,（二）生物药剂学研究目的,是为了正确评价和改进药剂质量，合理的设计剂型、处方和生产工艺，为临床给药方案设计和合理用药提供科学依据，以保证用药的安全性和有效性。,二药物在体内的过程：吸收、分布、生物转化、排泄，需进行跨膜转运的过程是吸收、分布、排泄。（一）生物膜的组成与结构体内具有吸收功能的主要组织为上皮组织，它是由上皮细胞组成的，上皮细胞膜是一种生物膜，其构造和性质决定药物吸收的难易程度。在生物膜内，蛋白质与类脂质（主要是磷脂）呈聚集状态，类脂质构成双分子层。,（二）药物的吸收机理,1、被动转运（顺梯度转运）：药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。多数药物属于被动转运。（1）特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。（2）影响扩散速度的因素：膜两侧的药物浓度差。药物理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。,2、主动转运：借助载体的作用，由低浓度向高浓度转运的形式，如人体所需的糖、氨基酸、水溶性的微生物。吸收的速度和浓度成正比。（1）.特点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。饱和现象：由于膜上载体量有限，在吸收部位，当药物达到某一临界浓度时，转运系统变饱和竞争性：结构相似的物质如氨基酸类，它们之间往往竞争统一转运系统,3、促进扩散：非脂溶性的药物借助于膜上存在的特殊物质（载体、蛋白质）暂时的结合后，蛋白质分子结构发生空间变位，把结合物由细胞外送到细胞内。特点：由高浓度向低浓度，需载体参加，速度很快。竞争性、饱合性、部位专属性。不消耗能量，不依靠分子的脂溶性,4、胞饮作用：细胞主动变形将某些物质摄入（释放）到细胞内（外），称膜动转运。出胞入胞称胞饮。对蛋白质和多肽类的吸收十分重要，并且有一定的部位特异性。,（三）吸收：,药物的吸收是指药物进入血液循环的过程。静脉注射无吸收过程。吸收速度与程度主要取决于药物的理化性质、剂型、剂量和给药途径。1.吸收方式（1）.多数药按简单扩散进入（吸收）。影响扩散速度的因素：a.膜的性质，面积及膜两侧的浓度梯度，b.药物的性质，分子量小的（200d以下），脂溶性大的（油水分布系数大的），极性小的（不易离子化的）药较易通过。吸收分布排泄的一个可变因素，与环境的酸碱度有关。离子障现象：非离子型药可自由穿透，而离子型药被限制在膜的一侧。离子障与吸收有关，可以理解为酸酸易吸收，酸碱难吸收.如弱酸性药在胃液中非离子型多，在胃中即可被吸收。弱碱性药在酸性胃液中离子型多，主要在小肠吸收。,（2）.少数药按主动转运而吸收，特点：与正常代谢物相似的药物，如5-氟尿嘧啶、甲基多巴等；靠载体主动转运而吸收的；对药物在体内分布及肾排泄关系密切。（3）.易化扩散是靠载体顺浓度梯度跨膜转运方式，如葡萄糖的吸收，吸收速度较快。（4.）吞噬作用：如维生素和蛋白质。,2.消化道吸收固体药如片剂、胶囊剂在胃肠道必须先崩解、溶解后才可能被吸收。（1）.胃肠道给药口服给药是最常用的给药途径。小肠是主要吸收部位（ph接近中性，粘膜吸收面广，缓慢蠕动增加药物与粘膜接触机会）。口腔粘膜：脂溶性药物如硝酸甘油（舌下给药）以简单扩散方式被吸收。胃：小的水溶性分子如酒精可自胃粘膜吸收。,小肠、大肠：大多数药物在小肠被吸收。多数药物口服虽然方便有效，但其缺点：a.首关消除：有些药首次通过肝脏就发生转化（被肠液或肠菌酶破坏，或肝药酶代谢等），进入体循环量减少。舌下及直肠给药虽可避免首关消除，吸收也较迅速，但吸收不规则，少用。b.吸收较慢，欠完全，不适用于在胃肠破坏的，对胃刺激大的，和昏迷及婴儿等不能口服的病人。,c.影响药物在胃和肠中吸收的因素：(a).溶解度：多数药物以脂溶扩散的方式被吸收。(b).PH：PH主要通过改变解离与非解离分子的比值而影响吸收（离子障现象）。弱酸性药在酸性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之在碱性环境中吸收少。弱碱性药在碱性环境中非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之在酸性环境中吸收少。,3.注射吸收注射给药可将药注射至身体任何部位发挥作用。注射给药需要医护进行，不方便，如剂量有误和过量注入无法回收。有的药品口服比注射吸收快，如安定，苯妥英钠等。（1）静脉注射可使药迅速而准确进入体循环，没有吸收过程。（2）肌肉注射（im）及皮下注射（sc）药物脂溶性高、局部血流量大易吸收，较口服快。吸收速度取决于局部循环，局部热敷或按摩可加速吸收，注射液中加入少量缩血管药则可延长药物的局部作用。（3）动脉注射（ia）可将药物输送至该动脉分布部位发挥局部疗效以减少全身反应。例如将溶纤药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞。,4.其他（1）.呼吸道给药肺泡表面积大，且血流量大，药物吸收极其迅速，气体及挥发性药物（如全身麻醉药）可直接进入肺泡。雾剂可将药液雾化为直径达5m左右微粒，可达到肺泡而迅速吸收。25m直径以下的微粒可重被呼出，10m直径微粒可在小支气管沉积。后者可用于异丙肾上腺素治疗支气管哮喘。较大雾粒的喷雾剂只能用于鼻咽部的局部治疗，如抗菌、消炎、祛痰、通鼻塞等。（2）.经皮给药除汗腺外，皮肤不透水，但脂溶性药可缓慢通透，可经皮给药达到局部或全身药效，促皮吸收剂氮酮，可与药物制成贴皮剂，如硝酸甘油可制成缓释贴皮剂预防心绞痛发作，每日只贴一次。,（四）分布：,进入循环的药向不同部位转移的过程。药物在体内是不均匀分布，决定药物在体内分布的因素：1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。再分布现象：药先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移的现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪等组织转移，效应消失,2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄，并暂时失去药理活性，某些药物可在血浆蛋白结合部位上发生竞争排挤现象。药物分子与血浆蛋白结合的特点（和药物与受体蛋白结合情况相似）：具有饱和性与可逆性；结合物无活性和竞争置换现象。竞争置换现象意义：,（1）两个药物能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象，使游离型（有活性）药浓度增加，导致中毒；（2）与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，引起新生儿核黄疸症。（3）注射白蛋白可与药物结合而影响疗效；血浆蛋白过少（如肝硬化）或变质（如尿毒症）时药物血浆蛋白结合率下降，易发生毒性反应。假平衡现象：血药浓度趋向稳定，药与组织蛋白亲和力不同，血药浓度与组织内浓度不相等。,3、药物与组织的亲和力：如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。4、药物的pka及体液ph：如用碳酸氢钠碱化血液和尿，促进弱酸性药巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转运和从尿排泄，是重要救治措施之一。,5、特殊屏障：（1）血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间致密，基底膜外有一层星状细胞包围，药物难穿透，脑组织浓度一般较底；分子量小脂溶性高的药易通过血脑屏障，但脑脊液中药物浓度低于血浆浓度（大脑自我保护机制）。（2）胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，妊娠期间禁用可通过此屏障引起胎儿不良反应的药物。,（五）生物转化（代谢）：,药物灭活与体内消除的过程。生物转化与排泄统称为消除。药物在体内生物转化后的结果：失活-成为无药理活性活化-无药理活性成为有药理活性或产生有毒物质。,1、生物转化类型及其催化酶：生物转化类型：（分两步进行）第一步为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如-oh，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。第二步为结合，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。,2.催化酶：(1)专一性酶：如乙酰胆碱酯酶（ache）、单胺氧化酶、它们分别转化ach和单胺类药物。(2)非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶（肝药酶）。组成：细胞色素p450，细胞色素b5和辅酶（nadph）。功能：促进多种药物和生理代谢物的生物转化。,3.肝药酶：肝脏微粒体的细胞色素p-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统。由于没有相应的还原产物，又名单加氧酶，能对数百种药物起反应。肝微粒体混合功能氧化酶系统的特点：诱导与抑制。肝药酶诱导剂：如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生耐受性。肝药酶抑制剂：如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物效应敏化。,（六）排泄：,排泄：药物原形和代谢物排出体外的过程。1.肾排泄（主要排泄途径）：肾排泄的方式：（1）药物及其代谢物肾小球滤过、肾小管重吸收后随尿排出；（2）肾小管外主动分泌到肾小管内排出。（3）影响因素：,药物肾小管中重吸收量与尿液PH有关（离子障原理加速排泄是药物中毒常用的解毒方法）。同类药物之间有竞争性抑制排泄现象，如丙磺舒抑制青霉素肾小管主动分泌，延效并增强。2.胆排泄：药物自胆排泄有酸性、碱性及中性三个主动排泄通道。肝肠循环：自胆汁排入十二指肠的结合型药物在小肠中经水解后再被重吸收。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有关。在胆道引流病人，药物的半衰期显著缩短，如氯霉素、洋地黄等。,3.其他排泄：,（1）乳汁PH略低于血浆，碱性药可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。（2）胃液酸度更高，某些生物碱（如吗啡等）注射给药也可向胃液扩散，洗胃是中毒治疗和诊断的措施。（3）肺脏是某些挥发性药的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。（4）药物也可自唾液及汗液排泄。粪中药物多数是口服未被吸收的药物。,三药物动力学,1.药物动力学的概念：药物动力学是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。应用动力学的基本原理和数学的处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律的科学。2.隔室模型：药物进入机体后，体内的药物量或血药浓度始终在不断变化，药物动力学研究是用隔室来模拟药物在机体内的转运过程，用数学分析方法定量地描述这些转运过程的动态变化规律，这种理论称为隔室模型理论。,3.单室模型静脉注射给药：(1).血药浓度法单室模型单剂量静脉注射给药，体内药物量（x）与时间（t）的函数关系为：x=x0e-Kt式中：x0静脉注射给药剂量；K一级消除速率常数将代入上式，得：C=C0e-kt将上式取对数，得：上式最为常用，可用它来求算药物动力学参数。,(2).尿药排泄速度法已知尿药排泄速度符合一级速度过程，即dXu/dt与体内药量成正比，用下式表示：dXu/dt=KeX将式X=X0e-kt中的X代入式上式，得dXu/dt=KeX0eK1上式取对数，得：log（dXu/dt）=（-K/2.303）t+logKeX0从上式斜率中可求出K，从截距中可求得肾排泄速度常数Ke.,(3).总量减量法总量减量法又称亏量法，是尿药数据法中的另一种方法。可用下式求出动力学参数：log（X-Xu）=（-Kt/2.303）+logX式中：X尿中排泄药物总量；Xut时间排泄药量。从斜率中可求出K，从截距中可求得X.又因为：X=KX0/K式中：X0静脉注射给药剂量，从而可求出Ke.,总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数K和Ke.速率法的优点是集尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法集尿时间长，至少7个t1/2，外实验中不得丢失尿样。数据点不像速率法那样散乱，易作图，测定参数较准确。,4.单室模型静脉滴注给药(1).血药浓度法单室模型恒速静脉滴注给药，体内药物量（x）与时间（t）的函数关系为：x=k0/k（1-e-kt）将代入上式，得：C=C0/Vk（1-e-kt）式中：k0零级滴注速率参数。,(2).稳态血药浓度静脉滴注时间t充分大时，体内血药浓度趋于恒定，即进入体内药物量等于从体内消除药物量。此时的血药浓度称稳态血药浓度，用Css表示。Css=k0/Vkk0=CssVk,(3).达稳态血药浓度的分数t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数，用fss表示，即：fss=C/Css=1-e-kt因为t1/2=0.693/k，t=nt1/2，代入上式，整理取对数后可得：n=-3.323lg（1fss）式中：n达稳态血药浓度分数所需t1/2的个数。,(4).静脉滴注和静脉注射联合用药静脉注射和静脉滴注联合给药，体内药量与时间的函数关系为：x=x0oe-kt+（k0/k）（1e-kt）C=X0/Voe-kt+（k0/kV）（1e-kt）,5.单室模型血管外给药(1).血药浓度法单室模型血管外给药，体内药物量与时间的函数关系为：式中：Ka一级吸收速度常数；F吸收分数。将代入上式，得：,(2.)药物动力学参数的求算消除速度常数K的求算。在式中，当KaK，且t足够大时，e-Kat首先趋于零，故而上式可简化成为：其对数式为：logC=（-k2.303）t+logkaFx0/V（kak）由上式可见，以血药浓度的对数logC对时间t作图可得一条末端为直线的二项式曲线，该直线的斜率为（-k/2.303），故而可以求得消除速度常数k值。然后将直线外推与纵坐标相交的截距为：logkaFx0/V（kak）.,残数法求算吸收速度常数用式减去式，可以得到仅含e-Kat指数相的残数浓度Cr的方程式：将上式两边取对数，得：logCr=（-ka/2.303）t+logkaFx0/V（kak）以logCr对t作图，可得一条以（-ka/2.303）为斜率的直线，称为残数线。通过斜率可求得吸收速度常数k，截距同样为：logkaFx0/V（kak），从而可求得V.,达峰时间和最大血药浓度的求算血管外给药后，血药浓度-时间曲线为一单峰曲线，曲线峰顶对应的血药浓度称为最大血药浓度，用Cmax表示；达到峰值的时间称达峰时间，用Tmax表示。在峰的左侧为吸收相（即以吸收为主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右侧为吸收后相（亦称为消除相，即以消除为主），其消除速度大于吸收速度。在峰顶的一瞬间，其吸收速度恰好等于消除速度，所以将式对t求导数，并令导数等于零，即可求得Cmax和Tmax：即：Cmax=（Fx0/V）由上面两式可知，药物的Tmax由ka、k决定，与剂量x0的大小无关；Cmax与x0成正比。,曲线下面积的求算血药浓度-时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重要参数，对式从零时间至无穷大区间作定积分，则：所以：AUC=Fx0/KV,清除率的求算根据式AUC=Fx0/KV和C1=（-dX/dt）/C=KV，可求得血管外给药的清除率C1为：C1=Px0/AUC滞后时间t0的求算对于血管外给药，不管吸收速度常数与消除速度常数大小如何，在半对数图上通过末端直线的外推到t=0的截距与残数线的截距应相等。如两条直线在t0处有交点，就说明在药物被吸收前有一个时滞，这时使用下面的血药浓度-时间关系式更为准确（式中t0为时滞）。,6.双室模型(1).双室模型静脉注射给药双室模型静脉注射给药，中央室药物量（x1）与时间（t）的函数关系为：将上面两式相加，得：因此，(2).双室模型血管外给药双室模型血管外给药，中央室血管浓度（C1）与时间（t）的函数关系为：,7.多剂量给药(1).单室模型静脉注射给药多剂量函数式中：n给药次数；给药周期。当给药次数n充分大时，上式可简化为：n次给药时的血药