他汀的非调脂作用

他汀的非调脂作用,球场多面手,技术全面,临床多面手,多效性,定 义,定 义,Expert Opin. Investig. Drugs (2006) 15(10):1151-1159,他汀的多效性,他汀的非调脂作用。,内皮功能紊乱/活化,抑,炎症/免疫激活,抗血小板/阻塞,凝血/血小板活化,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,他汀尚通过多种机制稳定/逆转斑块,颈 动 脉,ASAP (2001) ATROCAP (2002) ARBITER (2002),冠状动脉,GAIN (2001) ESTABLISH (2004) REVERSAL (2004) TWINS (2009),阿托伐他汀稳定/逆转斑块证据,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,短期、大剂量阿托伐他汀治疗的心肌保护作用可能与他汀类药物的降脂外作用有关。 2006 ESC稳定型冠心病防治指南,ESC指南：阿托伐他汀的降脂外作用,机制探索,他汀早期/快速获益机制：多效性？,Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制 (早期/快速作用),血脂相关 (长期/较慢作用),内皮功能不全 / 激活,抑制,高凝/血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇合成,斑块破裂/血栓栓塞,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,他汀多效性机制探索1：,对内皮的影响?,ARMYDA-EPCs：探索他汀获益是否与内皮损伤修复有关,Poster in ESC 2009 P3175,安慰剂组n=31,ARMYDA-RECAPTURE试验亚组分析稳定性心绞痛及NSTEACS患者n=64；择期PCI；以往服他汀,阿托伐他汀组n=33术前12小时80mg/天术前2小时40mg/天,PCI,术后30天接受阿托伐他汀40mg/天,PCI术前即时、术后8小时及24小时分别测定EPC水平,主要终点：PCI围术期心肌梗死次要终点：术后24小时CK-MB及cTnl超过正常值上限,Poster in ESC 2009 P3175,EPCs计数（%）,P=NS,P=0.004,P=0.005,P=0.002,用药后术前就出现统计学差异,ARMYDA-EPCs：大剂量阿托伐他汀显著增加外周血EPCs,内皮祖细胞：修复缺血或损伤的血管组织,他汀多效性机制1：,促进内皮祖细胞（EPCs）分化增加循环EPCs修复受损内皮改善内皮功能,他汀多效性机制探索2：,对炎症的影响?,ARMYDA-CAMs：探索他汀获益是否与降低炎症反应有关,研究目的：调查PCI围手术期阿托伐他汀治疗的心肌保护作用是否与降低内皮炎症反应有关。,J Am Coll Cardiol 2006;48:15606,术后24小时各参数自基线变化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYDA-CAMs：阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应,免疫球蛋白,血管黏附分子,凝血的重要因素,斑块体积改变 (mm3),Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,进展,逆转,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,中位数LDL降低37.1% (LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4% (CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：阿托伐他汀降CRP是稳定/逆转斑块原因,-37,-50,-10,-20,-30,-40,-50,-15,CRP平均变化(%),阿托伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀的抗炎作用最强,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,-17,最强,阿托伐他汀降CRP最强 是更早获益的原因,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增强型MRI信号强度差值（SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide)增强型MRI 信号强度越高，代表巨噬细胞活性越低,巨噬细胞活性,低,高,大剂量阿托伐他汀的抗炎症作用更强,P=0.3039,P0.0001,80mg 阿托伐他汀 显著抑制 巨噬细胞活性10mg 阿托伐他汀 未能抑制 巨噬细胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:00000,更强,抗炎症作用具有剂量依赖性,他汀多效性机制2：,降低血管炎症反应 细胞间粘附分子1 E-选择素 CRP 巨噬细胞活性,他汀多效性机制探索3：,对高凝状态的影响?,阿托伐他汀具有一定的抗凝作用,高胆固醇血症患者N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治疗3天),0,1,2,3,Placebo,Atorvastatin,Berore,After,P0.01,0,10,20,30,40,50,Placebo,Atorvastatin,Before,After,43+15,45+12,46+15,32+6,血小板CD40L表达 (AU),2+1,2+1,2+1,1.4+0.4,P0.05,凝血酶原片段 F1+2 (nM),安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,治疗前治疗后,治疗前治疗后,Sanguigni V, et al. Circulation 2005,大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强,大剂量阿托伐他汀组 血小板选择素 表达显著降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,他汀多效性机制3：,抗血小板聚集抗凝血,他汀多效性,抗炎,抗凝,抗血小板,改善内皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93: e98103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2.,（24小时以内）,（3小时以内）,（3-24小时）,（ 3-24小时）,他汀获益机制：迅速出现的多效性,总 结,他汀多效性起效迅速改善内皮功能减轻炎症反应抗栓、抗血小板作用,临床应用,前锋,边锋,中锋,前卫,中场,YourSloganhere,技术全面 司职多位,冠心病、心力衰竭、高血压、心律失常,脑卒中,糖尿病、代谢综合征,肾脏病,骨保护和免疫调节,YourSloganhere,技术全面 司职多位,他汀是卒中防治的 基石 所有缺血性卒中患 者，均应启动以他 汀为基石的 “三大 药物ASA”治疗,ntiplatelet抗血小板药,ntihypertensive降压药,tatins 他汀,A,S,A,2009 卒中防治新进程确定以他汀为基石的卒中二级预防策略,Stroke. 2007;38:1110-1112 Lancet. 2009;373:1849-60,2008AHA/ASA指南,2008 ESO指南,2010 中国指南,他汀为是缺血卒中/TIA基础药物,他汀是缺血卒中/TIA基础药物,阿托伐他汀显著降低糖尿病心脑血管事件,1.Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696. 2.Sever PS. et al. Diabetes Care 2005;28:11511157. 3.Athyros VG, et al. Angiology. 2003:54;679-690. 4.Shepherd J, et al. Diabetes Care 2006;29:1220 1226. 5.Ahmed S, et al. Euro Heart Journal 2006;27:23232329. 6. 美国糖尿病学会第67届年会,使用药物,注：各终点事件类型详见参考文献,多因素回归分析，他汀预治疗是CIN的独立预测因子,International Journal of Cardiology 126 (2008) 435436,术前他汀治疗,术前他汀未治疗,CIN患者百分比%,P65岁,高血压,糖尿病,慢性心力衰竭,主动脉粥样硬化,左房扩大,受体阻滞剂,正性肌力药,双腔插管,阿托伐他汀,CRP166mg/L,阿托伐他汀受体阻滞剂,OR(95%CI),P值,ARMYDA-3：多因素分析,ARMYDA-3的结果可能会影响接受心脏手术患者围手术期管理,阿托伐他汀使心脏术后房颤风险降低61%,阿托伐他汀多效性证据进一步积累,阿托伐他汀可作为心衰的补充治疗：对氧化应激、血管重构和内皮功能的作用（Atorvastatin Therapy in Compensated Heart Failure: Effects on Oxidative Stress, Remodelling, and Endothelial Function）阿托伐他汀通过Lrp5/Wnt通路抑制高胆固醇血症诱导的肾小球增生和基质生成（Atorvastatin Inhibits Hypercholesterolemia-Induced Glomerular Proliferation and Matrix Production Via the Lrp5/Wnt Pathway）代谢综合征患者中，阿托伐他汀对氧化应激和炎症反应生物学指标的作用是否有剂量效应（Dose Response Effect of Atorvastatin on Biomarkers of Oxidative Stress and Inflammation in Subjects With Metabolic Syndrome）,Roberts WC. Am J Cardiol, 1996, 78: 377-378.,美国心脏病学杂志主编Roberts WC,这是一类神奇的药物，他汀对动脉粥样硬化的疗效，如同青霉素治疗感染性