尿毒症中大分子物质与相关疾病

尿毒症中大分子物质与相关疾病,山西省肾脏病研究所山西省人民医院李荣山 教授,尿毒症中大分子物质与相关疾病,尿毒症毒素定义 尿毒症毒素分类 中大分子物质与相关疾病,尿毒症毒素的定义,尿毒症毒素的定义,尿毒毒素蓄积,肾功能,净产生,氧化应激、微炎症状态、蛋白质修饰,尿毒症发病,代谢性酸中毒、体液超负荷、电解质紊乱、蛋白质代谢终末产物蓄积、营养不良、激素失衡,其它因素,尿毒症毒素的定义,尿毒症毒素的特征：潴留于尿毒症患者体内而且其浓度水平明显高于正常人有明确的理化性质与分子结构在体内潴留某种溶质与特异的尿毒症症状明确相关采用相同的毒素浓度可以在动物模型再现尿毒症症状，或组织细胞损伤现象清除体内该物质时可以减轻或缓解尿毒症症征,尿毒症毒素的分类,目前对毒素的分类大多根据根据其分子量进行，国际国内均无统一标准常规尿毒症毒素分为三大类: 小分子物质：分子量5000Da,王海燕主编的肾脏病学小分子物质：分子量10 000D,尿毒症毒素的分类,根据毒素是否与蛋白结合分类：蛋白结合毒素非蛋白结合毒素根据毒素来源分类:体内正常的营养物质、稳定内环境物质、多肽激素、微量元素，因肾衰而浓度过高体内正常的代谢产物体内因肾衰而发生变化或被修饰物质细菌代谢产物由肠道进入血液,尿毒症毒素的分类,尿毒症中大分子物质,中分子毒性物质体内蓄积过多的激素；正常代谢产生的中分子产物；细胞代谢紊乱产生的多肽等。,欧洲尿毒症毒素协作组提供，均为多肽或细胞因子,多肽类：甲状旁腺素、胰高血糖素、利钠激素等蛋白质类：2-微球蛋白、白介素、肿瘤坏死因子等被修饰的蛋白质类：氨甲酰化蛋白质或多肽、终末氧化蛋白产物、AGEs修饰蛋白质脂质类：脂质氧化终产物修饰（ALEs）的蛋白质其他：某些抑制激素活性、抑制离子转运的未知物质,尿毒症中大分子物质,相关疾病,促进尿毒症性心血管病变的发生发展动脉粥样硬化：与晚期糖基化终末产物（AGEs）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）、甲状旁腺激素、多种细胞因子有关。尿毒症性心肌病变：继发性甲状旁腺功能亢进可致心肌成纤维细胞活化及心肌间质纤维化。尿毒症性心包炎：大多认为是中分子物质引起。,相关疾病,抑制免疫这类毒素包括粒细胞抑制蛋白I（GIPI）、粒细胞抑制蛋白（GIP）、趋化抑制蛋白（CIP）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白I（DIPI）、中性粒细胞脱颗粒抑制蛋白（DIP）、免疫球蛋白轻链等。通过抑制中性粒细胞的趋化性、脱颗粒、对葡萄糖的摄取、氧化代谢等，从而发挥免疫抑制作用。甲状旁腺激素可增加中性粒细胞弹性蛋白酶的释放，并影响细胞的迁移，使单核细胞的吞噬功能减弱。,抑制免疫,抑制免疫,抑制免疫,相关疾病,营养不良瘦素可引起食欲下降、营养素摄入减少、热力消耗增加；瘦素可抑制下丘脑部位的食欲素、神经肽Y合成、分泌。,相关疾病-基因损伤,通过改变,相关疾病-基因损伤,Schupp N,Heidland A,Stopper H. Genomic Damage in Endstage Renal DiseaseContribution of Uremic Toxins. Toxins (Basel).2010 Oct;2(10):2340-58.,相关疾病,其他2-微球蛋白沉积引起透析相关性淀粉样变，甲状旁腺激素引起肾性骨病、皮肤搔痒、神经系统功能紊乱（包括中枢与周围神经病变）等。氨甲酰化蛋白质可引起大脑皮质功能障碍及外周神经病变；氨甲酰化的白蛋白可使药物的生物利用度下降；氨甲酰血红蛋白可使氧离曲线左移，氧的释放减少，造成组织缺氧。,相关疾病,其他游离免疫球蛋白轻链和糖修饰蛋白糖修饰蛋白可诱导多核粒细胞的凋亡；游离IgLCS 在体内潴留至少是非特异性免疫防御的减弱和尿毒症患者感染危险性增加的部分原因。补体，尤其是D 因子，可致微炎症的产生和加速ESRD 患者的动脉粥样硬化。,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,甲状旁腺素与相关疾病,糖基化终末产物与相关疾病,脂质过氧化物与相关疾病,羰基化合物 Reactive carbonyl compounds,激发炎症反应,单核细胞化学趋化,分泌炎症性细胞因子,血管平滑肌增殖,血小板的聚集,透析相关淀粉样变,动脉硬化,腹膜失功能,羰基化物与相关疾病,AOPP与相关疾病,补体成分D因子,补体与相关疾病,补体与相关疾病,补体与相关疾病,补体与相关疾病,在ESRD患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者,因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象,在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象,氧化应激与羰基化应激反应亢进,补体与相关疾病,氨甲酰化蛋白与相关疾病,细胞因子与相关疾病,2-微球蛋白（2-MG）2-MG被羰基化终产物修饰-骨关节部位沉积-透析相关性淀粉样。2-MG在体内蓄积-抑制钠钾酶的活性-延长了神经冲动的传导-中枢及外周神经病变-尿毒症性脑病。,2-微球蛋白与相关疾病,瘦素一种脂肪细胞分泌的对调节代谢具有重要生物活性的多肽激素。通过中枢作用于抑制食欲的神经肽Y的分泌-抑制食欲，减少食量。瘦素可能与营养不良、血压升高、代谢紊乱、炎症和粥样硬化相关。基因损伤,瘦素与相关疾病,血液净化对中大分子的清除,单纯HD治疗只能清除游离的未与蛋白结合的尿毒症毒素，而对于对分子质量大于500Da的中大分子及蛋白结合类毒素不能清除，因此单纯HD治疗对蛋白结合尿毒症毒素的清除率较低；高通量HD提高了透析膜的孔径及滤过系数，增加了对流的效率，同时高通量透析膜具有一定的吸附作用，因此对中分子及部分蛋白结合毒素有一定的清除率，但效率较低；树脂吸附剂具有多孔、吸附速度快、容量大和机械强度高的优点，因此推测对于大分子及蛋白结合类毒素的清除效果更好，初步研究提示树脂型灌流器对蛋白结合类毒素有一定的清除效应，但清除效率仍达不到HD对小分子物质的清除率。,- Kidney Int,2004; 65: 162-741.- J Neph ro,l 2005, 18: 464-468.,血液净化对中大分子的清除,301医院初步研究提示，单纯HP治疗2小时对蛋白结合类尿毒症毒素有一定的清除率，清除率在15-50%之间。在相同时间内，HP对晚期糖基化终末产物、瘦素及硫酸吲哚酚的清除效果优于高通量及低通量HD，对同型半胱氨酸及ADMA的清除效果与高通量HD无明显差别，但均高于低通量HD。,来自解放军总院临床研究数据,树脂吸附对细胞因子的清除,细胞因子下降率（）变化情况,配对血浆滤过吸附治疗多脏器功能障碍综合征对血清细胞因子水平影响的研究南京医科大学第一附属医院 毛惠娟 邢昌赢,1、传统CRRT 2、全血灌流加+CRRT3、CP