近年药物研发最热门靶点汇总分析

1.癌症2000年以来，肿瘤信号网络逐步说明和完善，大量分子靶向药物进入临床研究，近年来Bcr-Abl(见1.1)，VEGF/VEGFRs(见1.2)，PDGF/PDGFRs(见1.3)，EGFR目前，肿瘤信号网吸引了不少目标研究，例如FGFR(见1.4)、c-Met(见1.6)、HER3(见1.5)、Hedgehog(见1.13)，但最热的是PI3K/Akt/Met2013年，FDA批准了BTK抑制剂ibrutinib，对CLL的疗效很好，并吸引了开发me-too/me-better药物的药物公司。研究中有很多与调节细胞周期相关的新药，如极光激酶(见1.8)、CDK(见1.9)、ChK(见1.10)，最值得注意的是，作为CDK4/6抑制剂，已经有三个分子在后期开发中被推进，极光激酶和ChK抑制剂大部分在早期临床上失败。用于DNA损伤修复的PARP(见1.11)的药物开发也恢复了，Bcl-2(见1.12)，MDM2(见1.14)，IAP中有多个分子进入临床研究。特别是表观遗传学调节剂，最初被发现并作为DNA甲基转移酶抑制剂(见1.17)研究最多的azacc抑制剂，组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2，组蛋白H3甲基转移酶DOT1L，溴域蛋白BET等，也在进行大量的基础研究。最近抗癌领域最耀眼的是用免疫疗法调节CTLA4，PD1/PDL1，4-1BB，OX40，CD27等免疫检查点(见1.18)，激活T细胞免疫反应，使用遗传工程改造的CAR，TCR T细胞，开启了更个性化的免疫治疗时代。1.1.Bcr-Abl抑制剂Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性髓系白血病(CML)，目前FDA已批准了伊玛目、我、达萨提尼、冯阿替尼等多种药物。其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可以克服这一点T315I耐药性突变。我国自行开发的氟马泰尼，美第尼已经进入临床研究，光药集团的ponatinib类似物HQP1351即将进行临床报告。已有多种药品上市，医药企业基本上没有开发出新的Bcr-Abl抑制剂。1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂VEGF/VEGFRs是经典血管生成信号路径，可用于治疗各种实体肿瘤和湿年龄相关的黄斑变性(AMD)，FDA是VEGF/VEGFRs单电阻或融合蛋白的VEGF抗力、revolan抗力、rev olan抗力对VEGFR的小分子对其他酪氨酸激酶也经常起抑制作用，这种药物也已经在索拉非尼、舒尼特尼等市场上上市，我国也报告了很多相似体。2014年，FDA批准ramucirumab治疗胃癌，江苏恒瑞自行开发的亚基帕尼也即将上市。1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂PDGFRs和VEGFRs的相似性更高，许多小分子药物由VEGFRs/PDGFRs同时抑制。例如索拉菲尼、舒尼特尼、帕佐帕尼等。2014年1月，Bayer支付了25万美元(25，50万美元)，与Regeneron一起开发了anti-pdgfra单克隆恒星，湿AMD和艾伯西夫合作治疗。2014年5月，Novartis在Ophthotech公司购买了III抗PDGF药物Fovista，用于湿式AMD治疗，价格为10.3亿美元。1.4.FGF/FGFRs抑制剂FGFRs和VEGFRs、PDGFRs一样，处理肿瘤的增殖和血管形成，但FGFRs抑制剂至今还没有上市。Boehringer Ingelheim在非小细胞肺癌、特发性肺纤维化的治疗中开发了VEGFR/pdgfr/fgffr抑制剂nintedanib，2014年1月获得了FDA突破性药物资格。FGFRs/VEGFRs抑制剂德利蒂尼(lucitanib，E-3810，AL3810)、美国和日本的权益归Clovis Oncology所有，Servier收购了美国、日本、中国以外的其他权益，向国内进行了临床报告，主要新药1.5.EGFR/HER2/HER3抑制剂EGFR、HER2、HER3都是ErbB系列酪氨酸激酶、抗-EGFR一元、抗-HER2一元和ADC、EGFR抑制剂、非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、大肠癌、头颈癌等实体肿瘤治疗中使用的egff第三代EGFR抑制剂可以克服T790M耐药性突变，AZD9291、CO-1686受到了全球关注，目前获得了FDA划时代的药物资格。我国自主开发的埃维蒂尼、麦瓦蒂尼也克服了T790M突变，目前正在进行临床报告。1.6 HGF/c-met抑制剂与其他生长因子受体一样，c-Met别名HGFR是抗癌药物开发的大靶标，已经上市的c-Met抑制剂有cozoltine、cabotenie，但这两种分子在抑制c-Met的同时也抑制其他靶标。Onartuzumab，tivantinib治疗非小细胞肺癌的第三阶段临床失败对选择性c-Met抑制剂的开发是一个很大的打击，可能需要寻找更好的患者选择方法或适应证。据ASCO2014报道，AstraZeneca从国内及气硫浦医学购买了沃利蒂尼，6名乳头神细胞癌患者服用该药后部分反应为3例，目前AstraZeneca致力于开发该适应证。国内有黄浦的沃利蒂尼、贝达制药BPI-9016M、北京普允欧的贝利蒂尼等多种c-Met抑制剂，正在宣布临床。1.7.ALK抑制剂ALK通过基因融合激活致癌，70-80%的退行性大细胞淋巴瘤有NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌有EML4-ALK融合。FDA批准的第一种ALK抑制剂是用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的克唑利尼，对c-Met，RON也有抑制作用。第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，克服了克罗那替尼的耐药性，ceritinib和alectinib都获得了FDA划时代的药物资格。国内自行开发的ALK抑制剂是江苏豪森的氟托蒂尼，北京赛林特的CT-707。1.8极光激酶抑制剂Aurora kinase是调节细胞有丝分裂的一种丝氨酸/苏氨酸激酶，哺乳动物有Aurora A、Aurora B、Aurora C三种亚型，各药厂开发了pan-Aurora抑制剂，有选择地开发了Aurora抑制剂和Aurora B抑制剂，但基本上在早期临床宣布失败1.9.CDK抑制剂CDK全称细胞周期蛋白依赖性激酶有多个亚型，如CDK1-11，可以与细胞周期蛋白结合，调节细胞周期。Palbociclib、LEE011、LY等3种CDK4/6抑制剂也进入了乳腺癌治疗的后期开发，江苏恒瑞自行开发的SHR6390也进行了临床报告。1.10.ChK抑制剂ChK是checkpoint kinase的缩写，有两个亚型ChK1和ChK2，是细胞周期的核心调控者。多家制药公司为了治疗肿瘤开发了ChK1抑制剂，但大部分未能进行早期临床研究，目前Genentech的GDC-0575正在进行I期临床研究。1.11.PARP抑制剂PARP的全称poly (ADP-ribbose) polymerase，识别DNA单链停止点启动修复，早期开发了PARP抑制剂，以提高化疗药物的疗效，此后主要针对DNA供求型癌症。Olaprib和iniprib的临床研究在2011-2012年受挫，PARP抑制剂的开发冷却了，但是随着olaprib、veliparib进入第三期临床，iniprib被发现不是真正的PARP抑制剂，这种药物的研究和开发恢复了。2013年11月，德国1.7亿欧元收购了百济新股开发的PARP抑制剂beige ne-290，目前该药已进入第一期临床。1.12.Bcl-2抑制剂Bcl-2蛋白家族包含抗凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1)和凋亡蛋白(如BID、BIM、BAD、BAK)Bcl-2和Bcl-xL在很多肿瘤中过度表达，诱导癌细胞对癌症治疗有抵抗力。Teva将Bcl-2抑制剂obatoclax推进到第三期临床，但最终放弃了obatoclax的开发。Obatoclax的Ki值仅为0.22M，但ABT-199的Ki值小于0.01nM。国内钢水素性正在研究两种Bcl-2抑制剂，R-(-)- gossypol醋酸是二期临床，APG-1252是临床前。1.13.Hedgehog抑制剂Hedgehog由Hedgehog配体、Ptch/Smo受体复合物启动，Ptch/Smo分别由抑癌基因Patched和抑癌基因Smothened编码，Ptch对Smo起着负调控作用，开发的药物主要是Smo抑制剂。Genentech推出vismodegib治疗基底细胞癌，Novartis的同类药物Sonia (erismodegib，lde 225)成功地通过了基底细胞癌治疗的II期测试，2014年第二季度向欧洲提交了上市申请。1.14.p53/MDM2 2抑制剂P53是著名的肿瘤抑制基因，它促进MDM2，MDM4的表达，MDM2引起p53泛素分解，最终p53与MDM2/MDM4平衡。Roche在2010年进行了RG7112的概念探索，RG7112能够诱导p53、MDM2的表达增加，对癌症患者有显着的临床优势。1.15.PI3K/Akt/mTOR抑制剂PI3K中文称之为磷脂酰肌醇3-激酶，主要功能是将PIP2转换为PIP3以激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN催化PIP3转换为PIP2的功能，与PI3K相反。PI3K有I，II，III三个大的8个亚型，肿瘤中最重要的是I-class四个亚型：PI3K，PI3K，PI3K，PI3K ，PI3K是催化剂亚基(p110，p110，)PI3K/AKT/mTOR信号转导通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性部位抑制剂、PI3K/mTOR双靶标抑制剂、AKT抑制剂等。拉帕霉素的类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3K抑制剂idelalisib已上市。国内自主开发的PI3K抑制剂是江苏恒瑞的右美代志(PI3K/mTOR双重目标抑制剂)，广州菲尔贝特的bt-908 (PI3K/hdac双重目标抑制剂)。1.16.Raf/MEK/ERK抑制剂Ras/Raf/MEK/ERK是将细胞膜受体连接到细胞核的一条信号通路，Raf有三个成员：A-Raf、B-Raf和C-Raf，MEK有两个成员：MEK1和MEK2，开发的药物是B-Raf抑制剂可选B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑色素瘤，可以组合使用两种类型的药物，dabrafenib还完成了B-RafV600E突变非小细胞肺癌的开发，并获得了FDA划时代的药物资格。百济神州独立开发了第二代B-Raf抑制剂BGB-283，并于2013年5月获得了德国默克kgaa的特别支持项目的许可，2013年12月开始临床入境后，百济获得了500万美元的里程。1.17.HDAC抑制剂HDAC全称组蛋白脱乙酰化酶有多种亚型，例如HDAC1-11，可以去除组蛋白赖氨酸的乙酰基，将组蛋白和DNA紧密结合，阻止DNA的转录。FDA批准了两种针对皮肤t细胞淋巴瘤的vorinostat、romidepsin HDAC抑制剂，Novartis提交了用于治疗多发性骨髓瘤的pannonononononovino stat的上市申请。深圳微核心公司自行开发了HDAC抑制剂西达文胺，目前用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，乳腺癌、非小细胞肺癌肺癌等，分别用于第一期、第二期临床研究。1.18免疫检查点调节剂激活t细胞需要两个信号，第一个信号是从TCR/CD3接收的MHC传递的抗原信息，第二个信号是来自细胞表面的一系列受体，配体，具有抑制性和刺激性，统称为免疫检查点。调节免疫检查点，激活t细胞或抑制t细胞，治疗肿瘤或自身免疫疾病。目前，已确认介导10多种二次信号的配体或受体，新的信号传递途径继续被发现和完成，两种经典抑制信号途径为PD1和CTLA4，2014年通过3种同时刺激信号OX40，CD27，CD137(4-1BB)逐步进入临床开发。抗ctl a4单抗、anti-PD1/PDL1单抗临床反应好，被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命，pembrolizumab、nivolumab、MPDL320A获得了FDA划时代的药物资格，免疫检查点调节剂相互结合或与其他抗癌药物结合也是当前的热点。国内多家制造商的anti-PD1/PDL1药物先于临床，但尚未进行临床申报的Merck，Bristol-Myers Squibb于2013年5月向CFDA提交了临床申请。中信国健2005年报告了用于治疗自身免疫疾病的CTLA4抗体融合蛋白。2.自身免疫性疾病白细胞介素及其受体抑