抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识

抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 (2012年版),抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组,大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处抗血小板药物是一柄“双刃剑”,一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡,背景,共识推出的宗旨,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识,旨在告诫和敦促临床医生在抗血小板治疗同时注意预防消化道损伤，通过心脏科医生与消化科医生协作，防患于未然，使更多心脑血管疾病患者从抗血小板治疗中获益。,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,流行病学,抗血小板药物使用的现状,美国约5000万患者服用阿司匹林，每年经皮冠状动脉 介入治疗(PCI)后接受双联抗血小板治疗的患者120万中国因PCI而需要双联抗血小板治疗的患者，2005年登 记数量为10万，2008年约为16万，2011年超过30万,流行病学,抗血小板药物的消化道不良反应,研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加24倍14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的 绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关一级预防荟萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的发生率增加1.37倍一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(100m/d) 导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8几项临床研究均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血 发生率明显高于单用1种抗血小板药物，其风险增加23倍,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制,1局部作用：对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的 磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺 激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。 2全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。,（一）阿司匹林,阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制,该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板 作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤 消化道黏膜可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮 生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括 阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化 道损伤。,(二)ADP受体拮抗剂,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点,阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。1常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔， 以及较少见的肠狭窄等。 阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：用药史，老年女性多见，多为无痛性，胃溃疡较二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。,（一）临床表现,抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点,发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达高峰。与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而 增加，因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75100 mg/d)3.与剂型的关系：目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林消化 道损伤危险的临床证据。,(二)抗血小板药物与消化道损伤,抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点,4.与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄 越大，危险越大。5.与HP感染的关系：HP感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。在开始长 期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除HP。6.联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用 会使上消化道出血的风险增加27倍。,(二)抗血小板药物与消化道损伤,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防,标准化的筛查流程图,HP：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2 RA：H2受体拮抗剂,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防,1规范抗血小板治疗的适应证：,一级预防,二级预防,心血管病危险分层：中高危患者中国心血管病预防指南：有适应证的患者,应合理控制抗血栓药物联合应用的时间减少抗血栓药物的长期联合应用,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防,2识别消化道损伤的高危人群：,年龄大于65岁低剂量阿司匹林(100mg/d)既往消化道疾病的患者双联抗血小板治疗的患者合用抗凝药的患者合用NSAIDs或糖皮质激素的患者HP感染、吸烟、饮酒等,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防,3合理联合应用抗血栓药物：,长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75100mg/d，氯吡格雷为75 mg/d，华法林剂量将国际标准化比值(INR)目标值定在2.02.5,4筛查与根除Hp：,目前推荐的筛查方法为13C或14 C呼气试验、粪便Hp抗原检测。检测前 需停用抗菌药物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d。建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，阳性者应根除。,长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防,5应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：,H2RA的疗效优于安慰剂，但比PPI差优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑应用法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜 的作用应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡 格雷的活化,6应用PPI预防消化道损伤：,PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为 H2RA或间断服用PPI,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,PPI与氯吡格雷的联合应用,近年氯吡格雷与PPI的药物相互作用引起广泛关注氯吡格雷与不同PPI药代动力学之间相互作用差异 与临床导致心脑血管事件结果不同研究发现5种PPI对CYP2C19均具有竞争性抑制作用， 其中雷贝拉唑的抑制作用最低。,PPI与氯吡格雷的联合应用,（一）PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响,PPI干扰氯吡格雷抗血栓作用的证据主要来自药代动 力学的体外研究和血小板活性的检测以血小板聚集力为替代终点的随机对照研究显示，奥 美拉唑使氯吡格雷抑制血小板聚集的作用减弱,PPI与氯吡格雷的联合应用,（二）PPI对服用氯吡格雷患者心血管事件的影响,1氯吡格雷联用PPI增加心血管事件风险的证据：纳入13项研究共48674例患者的荟萃分析结果显示，PPI与心血管病事件发生和死亡危险增加相关，但是仅限于高危患者。在BASKET研究中，PCI术后氯吡格雷和PPI联合应用的患者3年后心肌梗死发生率升高1倍，校正后，联合应用PPI仍然为独立的预后因素。2氯吡格雷联用PPI不增加心血管事件风险的证据：COGENT研究是目前评价PPI在双联抗血小板治疗的冠心病患者获益和风险的惟一大规模前瞻性随机安慰剂对照研究。尽管该研究提前终止，但是对人选的3761例患者的分析显示，预防性使用奥美拉唑使6个月时的消化道事件减少66，而两组的心血管事件没有明显差异。但PPI对接受双联抗血小板治疗患者心血管事件的影响还需更大规模随机对照研究进一步提供证据。,PPI与氯吡格雷的联合应用,（二）PPI对服用氯吡格雷患者心血管事件的影响,3PPI作为心血管事件独立危险因素的证据：PLATO研究的回顾性分析提示，无论是氯吡格雷组还是替格瑞洛组，PPI组终点事件发生率均高于无PPI组(氯吡格雷+PPI组，HR=1.29；替格瑞洛+PPI组，HR=1.30)，提示PPI是ACS患者发生心血管事件的独立危险因素。Kwok等对23项研究的荟萃分析显示，并没有证据表明不同PPI与氯吡格雷合用，其心血管事件的危险不同；使用除氯吡格雷以外的其他抗血小板药物治疗时，联合PPI也可增加心血管事件风险(0R=128)，提示PPI为心血管事件的独立危险因素。,PPI与氯吡格雷的联合应用,综上所述，尽管PPI与氯吡格雷在药代动力学上存在相互作用，并且体外血小板功能研究证实PPI减弱氯吡格雷的抗血小板作用。但是，目前并没有大规模临床研究证实PPI增加服用氯吡格雷的心血管病患者心血管病事件和死亡率。对于消化道出血高危患者仍需联合PPI，但应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如奥美拉唑和埃索美拉唑。,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,抗血小板药物消化道损伤的处理,1.停用抗血小板药物：,抗血小板药物消化道损伤的处理,2.关于替代治疗：,对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司 匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹 林，尤其是作为心血管病一级预防,抗血小板药物消化道损伤的处理,3.消化道损伤的治疗：,应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。,4.Hp根除治疗：,所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程1014 d。,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,抗血小板治疗患者的内镜治疗,使用抗血小板药物内镜下治疗时，明确适应症，评价患者疾病及内镜操作出血危险,共识主要内容,流行病学阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防PPI与氯吡格雷的联合应用抗血小板药物消化道损伤的处理抗血小板治疗患者的内镜治疗长期随访,长期随访,对于长期应用抗小板药物的患者，临床需检测消化道损伤的发生，注意有无黑便，定期行便潜血及血常规检查,总 结,阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石，包括一级预防和二级预防。对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗，同时适当措施避免和减少消化道损伤发生。阿司匹林长期使用的最佳剂量为75100mg/d，小剂量阿司匹林也可导消化道损伤，不同剂型阿司匹林引消化性溃疡及消化道出血的危险无明显差异。ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷)可加重消化道损伤。消化道出血的高危人群：65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小治疗或抗凝治疗、联合使用NSAIDs、糖皮质素类药物治疗的患者。对于长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查