抗凝药和抗血小板药

抗凝药和抗血小板药,药剂科-吴汀溪,抗血小板药物,抗血小板药物分类,血小板激活通道,血小板,凝血酶,TXA2,ADP,纤维蛋白结合位点,血小板激活,纤维蛋白原,前列腺素合成概述,阿司匹林,花生四烯酸,ASA,抑制环氧酶,血小板内：前列腺素G2 （PPG2）转化为TXA2 内皮细胞内：前列腺素G2转化成前列环素（ PGI2 ）血小板内没有DNA，RNA，不能合成新的环氧酶，所以一旦ASA对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用在血小板整个生命周期中7-10天是不可逆的。内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，因此ASA对内皮细胞的作用不是永久的。,TXA2,PGI2,相反,ASA剂量相关性,小剂量的阿司匹林在体内即可显著减少TXA2水平，而对PGI2的合成无影响。大剂量的阿司匹林能抑制血管壁内PGI2合成酶的活性降低而减少PGI2的合成。PGI2是TXA2的生理对抗物，其合成减少可促进凝血和血栓的形成。,阿司匹林的胃肠道反应,轻微：胃肠不适重症：溃疡甚至出血原因：对胃黏膜直接刺激。（肠溶可避免）对前列腺素合成的抑制。,前列腺素对胃肠粘膜的保护,关于阿司匹林的相关指南意见,ESC： 不推荐阿司匹林或氯吡格雷用于心脑血管一级预防，原因是大出血的风险增加。ACCP： 1. 50岁无症状心血管病患者可服用低剂量的ASA（75-100mg/d），认为不论10年心血管疾病风险大小，ASA均可以降低总死亡率。 2. 中高心血管事件风险者，获益大出血风险，对于获益明显超过胃肠道风险者可以使用ASA。 3. 糖尿病患者使用ASA的获益与非糖尿病患者相似。,ADA，AHA，ACC,1. 满足以下条件者使用ASA进行一级预防：糖尿病，10年心血管事件风险10%（男50,女60，至少合并以下一个因素：吸烟，高血压，血脂异常，蛋白尿，早发心血管事件家族史），使用ASA不增加出血风险（无PU或出血史，未使用其他增加出血风险的药物）。2. 不建议心血管风险较低的糖尿病患者使用ASA，获益和潜在出血风险相当。3. 心血管事件风险中等：可以考虑使用ASA年轻，至少合并其他一个危险因素老年，无其他危险因素10心血管事件风险5-10%的糖尿病患者,阿司匹林服用时间？,早晨VS晚上,早上服药,早上6-10点，人体的血液粘稠度最高，血压，心率水平也较高，是心脑血管意外的高发时间，早上7-8点服药合适,晚上服药,人体血小板新生的时间是在晚上18-24小时，而肠溶阿司匹林在3-4小时后才能到达血药峰值，因此主张晚上,众说纷纭,新观点？,2013年AHA年会上Bonten报道了一项研究。结果：晚上服药比早上服药更能抑制血小板聚集力。认为: 晚上服药可以更有效的抑制血小板聚集，降低血栓栓塞性心血管事件的风险。此项研究以血小板活性为观察指标，而非临床终点，未能反映临床效应。目前相关指南中并未建议将血小板聚集力的测定用于指导临床用药。,合理性？,餐前VS餐后？,无论早或晚上服用，有一点是可以肯定的，阿司匹林肠溶片应该空腹状态下服用。肠溶制剂在酸性环境下中是不崩解。,空腹状态下,胃内PH1-2,十二指肠内PH7,阿司匹林肠溶,不崩解,崩解,氯吡格雷,ADP受体拮抗剂,ADP受体,PY,PY,PX,G蛋白偶联受体,配体门控离子通道,P2Y12受体抑制剂的发展,第一代：噻氯匹定（1991年上市）,第二代：噻吩吡啶类,氯吡格雷（1997年上市）,普拉格雷（2009年上市）,第三代：环戊三唑嘧啶类CPTP,替格瑞洛（2011年上市）,氯吡格雷-药代动力学特性,前体药物，自身无活性85%在肠道被酶水解灭活15%在肝脏中代谢成活性产物，其主要催化作用的CYP3A4，2C19，2B6，1A2。活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆的结合，永久性抑制血小板。半衰期6小时。口服2小时起效，连续5天达稳态。肝硬化病人的血药浓度明显升高，但活性代谢产物浓度与健康人相似。,氯吡格雷：基因组学,CYP2C19慢代谢者，氯吡格雷的活化降低，活性代谢产物减少，抗血小板活性降低。,快代谢型,氯吡格雷与PPIs的相互作用,肝脏主要代谢酶：细胞色素P450（3A4, 2C19 ),ADP receptor（P2RY12）,CYP2C19:氯吡格雷与PPI共同代谢途径,缺血事件可能发生？,FDA更新关键信息,2009年11月：不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时或间隔12小时服用均应避免。）接受氯吡格雷治疗的患者，如需要，可以选择H2 受体拮抗剂（替丁类）用于抑酸治疗。避免西咪替丁（3A4强抑制剂）2010年10月：与奥美拉唑相比，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案,CYP2C19,泮托拉唑,奥美拉唑,强,弱,抑制3A4引起药物的相互作用,阿托伐他汀钙辛伐他汀,红霉素西咪替丁,CYP3A4,利福平,氯吡格雷,活性代谢产物阻断ADP受体,诱导,抑制,2010年ACCF/ACG/AHA关于抗血小板药物与PPIs 合用的专家共识,对有消化道出血史的患者，PPIs 推荐用于降低GI出血风险。在需要抗血小板治疗的患者同时有多重GI出血风险因素， PPIs 治疗是合理的。不推荐上消化道出血风险低的患者常规使用PPIs 或H2 受体拮抗剂，获益小。,氯吡格雷和PPIs 的相互作用尚无确凿证据，临床可以选择泮托拉唑。,2013年ESC最新专家共识,氯吡格雷合用PPIs中国专家共识,严格掌握抗血小板治疗适应证对于一级预防，患者需长期使用抗血小板药物，应严格评估风险与益处。对于二级预防，所有无禁忌证者均需使用阿司匹林，若患者存在阿司匹林过敏，应用氯吡格雷替代。但是，对于慢性稳定性心绞痛的二级预防，不主张使用双联抗血小板治疗。对于ACS患者，未置入支架和置入BMS者所需双联抗血小板治疗时间较短，但置入DES者须接受至少1年双联抗血小板治疗。心血管医生在选择治疗方式时，需结合心脏评估和消化道对双联抗血小板治疗耐受力评估结果，很好地权衡利弊。,氯吡格雷合用PPIs中国专家共识,识别高危患者，“按需”使用PPIs对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者。对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPIs。如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPIs。对于与氯吡格雷联用时PPIs的选择。现有研究提示泮托拉唑效果较好。对于非高危患者，以及高危患者在停用PPIs间期，可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。,氯吡格雷合用PPIs中国专家共识,对使用抗血小板治疗的患者进行出血监测对所有接受抗血小板治疗者，都需进行出血监测，及早发现出血迹象。监测项目包括便潜血和血常规，必要时进行内镜检查。一旦发现患者有出血迹象，加用PPIs，继续密切监测，若仍有出血，需积极处理（如停用抗血小板药物或内镜干预）。鉴于目前关于氯吡格雷与PPIs合用是否降低氯吡格雷疗效的研究结果不一致，尚不能对此问题定论。根据具体临床情况，氯吡格雷与PPIs仍需联用，但临床医生应提高警惕，同时继续关注新的研究结果,不同种类PPIs 对氯吡格雷的影响,兰索拉唑,奥美拉唑,泮托拉唑,埃索美拉唑,雷贝拉唑,酶抑制作用减弱,雷贝拉唑硫醚,代谢产物强抑制剂,抗凝药,抗凝药分类,华法林,华法林,华法林的抗凝机制,通过抑制维生素K依赖性凝血因子， ， ，X 的活化达到抗凝的目的,抑制蛋白调节素C和S羧化，促进凝血。,华法林的药物代谢动力学,R型和S型的消旋体混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃肠道吸收快，进食对吸收无影响，生物利用度接近100%口服90min后血药浓度达峰值，半衰期为36-42h。经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率99%,影响华法林药效的因素,遗传因素药物相互作用饮食疾病状态,遗传因素,编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时，高出血并发症有关,药物相互作用增强华法林作用,药物相互作用减弱华法林作用,饮食,酸奶酪,蛋黄,鱼肝油,菠菜,菜花,胡萝卜,豌豆,白菜,猪肝,马铃薯,富含维生素K的食物,疾病状态,肝功能异常：凝血因子合成减少，华法林作用加强发热，甲亢等高代谢状态：华法林作用增强腹泻，呕吐可能影响药物吸收,华法林的剂量和检测,初始剂量,剂量调整,监测,初始剂量,华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为1-3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服。可在2-4周到达目标范围。对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适度降低。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d,剂量调整,用药第3天测定INR： 若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR 若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。 剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。,INR最佳范围,INR 2.0 to 3.0,药物,ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围,ACCP推荐华法林的监测频率,华法林监测频率,初始：刚服药两天内不必监测INR，从第三天开始监测。日常：INR 2-3，每次增减0.5-1.0mg/d第一周至少查3次，一周后改为每周一次，监测结果达目标值且稳定后（连续2次在目标范围内），每4周测一次。,为何？,VK依赖的凝血因子有：II，VII，IX，X四种因子。,VK,X,VII,IX,II,半衰期6-24h,半衰期60-72h,INR过高的处理建议,INR 5 9 20,减量或停用一次,停用1-2次VK 1-2.5mg po,停用VK 3-5mg po,严重出血/严重过量VK 10mg iv新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,特殊情况下华法林的使用,漏服：超过正常服药时间4h以上，等第二天按照当天正常剂量服用；4h以内，可以补服正常日剂量。多数正在接受华法林治疗的房颤患者，在进行外科手术前5天停药，并用肝素过渡性治疗。,非出血副反应-华法林,最重要的皮肤坏死机制：发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛静脉血管内广泛血栓形成引起，发病制不清。据报道与蛋白质C，S缺乏有关。还能干扰骨蛋白的合成，导致骨质疏松和血管钙化。,低分子肝素,肝素VS低分子肝素,肝素VS低分子肝素,分子量不同，抗凝机制不同,肝素VS低分子肝素作用机制,与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势,更好的安全性，减少出血能够在家庭使用省资源及费用可预测的抗凝效果无需实验室监测减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率,抗Xa因子作用增强，抗Xa/抗IIa比值增加至（2-4）：1生物利用度高, 半衰期长而且 独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1, 2,特性,优势,原因,LMWHVSUFH方面,血浆蛋白结合结合少与血小板，PH结合更少对骨细胞结合更少,结果,剂量的量效关系更可预测药代动力学更易掌握大大降低肝素诱导的HIT发生率对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，减少骨质流失,低分子肝素之间的不同点,生产制造过程肝素的