抗血小板药物的临床应用进展

抗血小板药物的临床应用进展袁晋青,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷*替格瑞洛,各种抗血小板药物作用机理,氯吡格雷化合物结构,通用名: 硫酸氢氯吡格雷类别: ADP受体拮抗剂 分子量 = 419.9,1. Clopidogrel Prescribing Information, US, February 2002.,COX (环氧酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2),氯吡格雷作用位点,1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777.,ADP受体激活机理,Adapted from Savi P et al. Biochem Biophys Res Commun 2001; 283: 37983, and Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.1535.,ADP / ATP,P2Y1,P2X1,P2Y12,Gi2 coupled,Gq蛋白耦联,Ca2+,Ca2+,cAMP,血小板变形、暂时集聚,阳离子内流,Calcium mobilization,纤维蛋白原受体激活生成TXA2,持续血小板聚集作用,氯吡格雷：药代动力学特性,口服吸收率50%85%被脂酶水解灭活15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、CYP2B6、CYP1A2也有一定作用。血浆半衰期为 8小时，活性代谢物半衰期为30分钟4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓度和抗血小板药效与健康人相似,氯吡格雷：药效动力学特性,氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(抑制5M ADP诱导的聚集率50%, 出血时间为基线的1.5-2倍)效应具有剂量及时间依耐性, 不受血透影响停药5天血小板聚集功能恢复,75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量,Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo 76(6): 939-943,治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平,(n=9),0,1,2,3,4,5,6,Mean % Inhibition (+/- SEM),7,氯吡格雷停药天数,血小板聚集抑制率,停药后无反跳效应！,300mg负荷量在3小时内迅速达到全面抑制血小板聚集功能1,1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494.,100,-20,0,20,40,60,80,1.5,3,6,24,27,48,时间 (小时),平均血小板聚集抑制率 (%),*,*p 0.002 vs clopidogrel 75 mg,(n = 20/组),*,*,*,*,*,健康受试者,高负荷剂量氯吡格雷（600mg）可更迅速抑制血小板聚集,103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗,600mg负荷剂量在服药2小时后即达到300mg5小时后的血小板抑制率,Montalescot G et al.ABION study. JACC 2006;48:931-8,相对于标准剂量，加倍负荷剂量(600mg)氯吡格雷可显著降低主要终点事件,RRR 14P=0.039,加倍剂量氯吡格雷显著降低30天一级疗效终点事件率， RRR达14,Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,一级疗效终点:是指30天时首次发生的心血管（CV）死亡、心梗（MI）、或卒中的联合终点事件,加倍负荷剂量的氯吡格雷显著降低经冠脉造影检查确诊的支架血栓形成,冠脉造影检查确诊的支架血栓形成率显著降低，RRR达46临床获益自给药后第2天即开始（HR 0.49, 95% CI 0.270.89, p=0.018 ），直至治疗30天(HR 0.58, 95% CI 0.370.90, p=0.016),RRR 46P=0.0001,Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,临床获益第二天即显现,加倍负荷剂量氯吡格雷治疗后，出血风险无显著升高,加倍剂量组的TIMI大出血、致命性出血、颅内出血风险无显著升高CURRENT定义的大出血风险略有升高，但CURRENT定义的严重出血风险无升高,Mehta SR et al. Lancet Published online September 1, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(10)61088-4,怎样看待新型抗血小板药物？ 普拉格雷 替格瑞洛,噻氯匹定 Ticlopidine 氯吡格雷Clopidogrel,普拉格雷 Prasugrel,普拉格雷活性代谢物R-138727,替格瑞洛 Ticagrelor,ATP(内源性P2Y12抑制剂),ADP受体拮抗剂的肝脏CYP450酶代谢一览,Yousuf, O. doi:10.1038/nrcardio.2011.96,氯吡格雷：肝脏CYP450酶两步代谢（CYP2C19, CYP3A4等）普拉格雷：肝脏CYP450一步代谢替格瑞洛：2/3以原型化合物起效，1/3可经肝脏CYP3A4代谢，代谢产物仍有活性,几种抗血小板药物的主要代谢通路,CYP: cytochrome P450; hCE1: human carboxylesterase;UDPGT: uridine 5-diphospho-glucuronosyltransferase,Giorigi MA et al. Expert Opin. Pharmacother 2011 10.1517/14656566.2011.550573,肝脏CYP450代谢途径：氯吡格雷 vs. 普拉格雷,作用于P2Y12的ADP受体拮抗剂,ESC the task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal 2011, doi:10.1093/eurheartj/ehr236,平均血小板聚集率(MPA)降低的初始速率比较,(Am J Cardiol 2007;100:331336),MPA降低的初始速率,23%/hr,203%/hr,P0.001,(Am J Cardiol 2007;100:331336),抗血小板药物起效速度与作用强度,药物起效后，抑制血小板活性与体内新生血小板之间应处于动态平衡，方可发挥最佳的抗血小板疗效/出血风险获益比；任何一个药物，如果过快、过强地抑制血小板活性，而体内新生的血小板功能未能及时代偿，则动态平衡被打破，从而引发高出血风险。,当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡,抗血小板药物单药治疗,双联抗血小板药物,更强的血小板聚集抑制剂,Reduction inIschemic Events,Increase in Major Bleeds,Adapted from Gibson, AHA 2007,Bhatt DL et al. In Braunwald: Harrisons Online 2005.,出血风险常与死亡率增高相关,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,Prasugrel,Clopidogrel,天,终点事件 (%),12.1,9.9,HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03,Prasugrel,Clopidogrel,1.8,2.4,138 events,35 events,普拉格雷: 抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,CV死亡/ MI / Stroke,TIMI大出血风险非CABG相关出血,NNT = 46,NNH = 167,既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害*，而年龄75岁和体重 60 kg的患者无临床净获益*,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,否,是,0.5,1,2,有卒中/TIA病史,年龄,体重,危险 (%),+ 54,-16,-1,-16,+3,-14,-13,危险比,Pint = 0.006,Pint = 0.18,Pint = 0.36,Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,Prasugrel更优,氯吡格雷更优,75岁,75岁,60 kg,75岁,75岁,60 kg,60 kg,75岁,75岁,合计,60 kg,60 kg,75岁,75岁,*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点,安全性研究队列 (N=13,457)出血事件,事件 率(%),ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNT=167,ARD 0.5%HR 1.52P=0.01,ARD 0.2%P=0.23,ARD 0%P=0.74,ARD 0.3%P=0.002,既往有卒中/TIA病史的患者中发生脑内出血的例数(N=518),氯吡格雷组0 (0) % Prasugrel组6 (2.3)% (P=0.02),Wiviott SD et al NEJM 357: 2001, 2007,氯吡格雷,Prasugrel,1.8,0.9,0.9,0.1,0.3,2.4,1.4,1.1,0.4,0.3,0,2,4,TIMI大出血,危及生命的出血,非致死性出血,致死性出血,脑内出血,TIMI大出血,危及生命的出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,致死性出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,脑内出血,致死性出血,非致死性出血,TIMI大出血,危及生命的出血,RRI300%,RRI32%,RRI52%,RRI22%,Prasugrel显著增加出血风险,1.Antman EM. Oral presentation at AHA 2007. Available at: . Accessed 17 December 2008;2.GRACE databases (19992007). Data on file.,TRITON-TIMI 38研究将许多出血风险较高的患者排除在外，因此在真实世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研究所观察到的出血风险,年龄75或体重60kg,既往卒中/TIA,年龄75或体重60kg或既往卒中/TIA,TRITON,GRACE,需要更关注出血高危因素的患者,替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%,PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%,Days after randomisation,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (%),9.8,11.7,HR 0.84 (95% CI 0.770.92), p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,然而，代价是非CABG相关的大出血风险明显升高。,7,0,K-M estimated rate (% per year),9,8,6,5,4,3,2,1,Non-CABGPLATO majorbleeding,4.5,3.8,p=0.03,2.8,2.2,p=0.03,7.4,7.9,NS,5.3,5.8,NS,Ticagrelor,Clopidogrel,Non-CABGTIMI majorbleeding,CABGPLATO major bleeding,CABGTIMI major bleeding,Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.,尽管已获FDA批准上市，普拉格雷和替格瑞洛分别获得 针对其出血危险给出的黑框警示,log rank p-value for all four categories 0.0001log-rank p-value f