ACS患者抗血小板治疗策略严晓伟教授

ACS患者抗血小板治疗策略北京协和医院 严晓伟教授,抗血小板治疗药物的演变,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷*替格瑞洛,急性冠脉综合征（ACS）应尽早启动抗血小板治疗,血小板活化出现在动脉粥样硬化早期,Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26Falk E, Nakano M, Bentzon JF, et al. European Heart Journal 2013;34:719-28Franchi F, Angiolillo DJ. Nat Rev Cardiol. 2014 Epub ahead of print,动脉粥样斑块形成期（无临床症状，血小板已活化）,ACS急性期（心绞痛、心梗）,斑块破裂，血小板粘附、活化、聚集，血栓形成，导致ACS急性发作2,3,动脉粥样硬化病变过程1,血管内皮损伤，血液高切变应力等因素促发血小板活化；血小板活化启动动脉粥样硬化斑块形成2,急性冠状动脉综合征（ACS）的抗血小板治疗,UA/NSTEMI尽早、充分、持久的抗血小板治疗对于UA/NSTEMI患者的疾病进展及预后具有重要意义,所有患者立即口服阿司匹林 300 mg，75 100 mg/d长期维持。在禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。使用阿司匹林的基础上，尽早给予氯吡格雷负荷剂量300 mg（保守治疗患者），然后75mg/d，至少12个月。考虑用血小板GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的情况有：冠状动脉造影示有大量血栓，慢血流或无复流和新的血栓并发症； 拟行PCI的高危而出血风险较低的患者。,临床推荐,Chin J Cardiol.March 2013,Vol.41 No.3,STEMI,1.立即嚼服阿司匹林300mg，长期维持剂量75-100mg/d。禁忌应用阿司匹林的患者，可用氯吡格雷替代。没有证据表明应用肠溶片获益。2.使用阿司匹林的基础上：接受溶栓治疗的患者，尽快口服氯吡格雷负荷剂量300mg（年龄75岁）或75mg（年龄75岁），维持剂量75mg/d；接受直接PCI患者，口服氯吡格雷负荷剂量300-600mg，维持剂量75mg/d，至少12个月；发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药；接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月；未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。,STEMI: 无论是否接受早期再灌注治疗，尽早和充分使用抗血小板药物均可改善预后,新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南,ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐,ESC 2014 心肌血运重建指南推荐,择期PCI术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（DES）置入术后应给予双联抗血小板治疗6 个月接受第二代DES 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可以给予双重抗血小板治疗6 个月以上ACS PCI在阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂并维持超过12个月：氯比格雷600mg负荷剂量，维持剂量75mg/日；替格瑞洛180mg负荷剂量，维持剂量90mg，2次/日；普拉格雷60mg负荷剂量，维持剂量10mg/日；,抗血小板药物需有效平衡出血与缺血,Ferreiro JL,Sibbing D,Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.,争取实现临床净获益 (显著疗效+低出血风险),抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,对于心脑血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建议继续双抗治疗过早停用抗血小板药物者临床结局更差出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的风险,缺血,出血,对于联合使用多种抗栓药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识. 中华内科杂志. 2009:48(7):607-11.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,积极出血与缺血评估，帮助实现个体化选药,CRUSADE评分：评估出血风险1,GRACE评分：评估缺血风险2,3,Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82. Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Heart J.2007;153(1):29-35.,特殊人群的个体化抗血小板治疗,ACS合并CKD患者抗血小板治疗,ACS合并IS患者抗血小板治疗,ACS合并房颤抗血小板治疗,1,2,3,ACS合并CKD患者抗血小板治疗,*指中、重度肾功能不全患者（肌酐清除率60ml/min）#肾功能不全=肌酐清除率70ml/minRCT: 随机对照研究,Heart 2003;89:1003-1008.Circulation. 2002;106:974-980.,近40% ACS患者合并CKD,美国国家心血管数据注册研究：对19029例STEMI和30462例NSTEMI患者分析表明，随着肾功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。,Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365,院内死亡（%）,Adjusted OR 2.5 3.7 4.8 8.0,Adjusted OR 1.8 2.4 3.5 4.1,P0.0001,P0.0001,P-value(interaction) 0.0001,2.3,8.8,17.9,27.3,31.8,1.8,4.8,8.6,13.4,12.4,CKD显著增加ACS院内死亡风险,CKD直接影响ACS患者远期预后,30. N Engl J Med 2004;351:1285-95.,VALIANT研究：入选14527例AMI患者，根据基线肌酐值及GFR估计值分成4组，中位随访时间24.7个月：,全因死亡,复合心血管终点,ESC指南关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(1),应该对每位NSTE-ACS住院患者计算CrCl和/或GFR(I-B)。需要特别关注老年、女性和低体重患者 (I-B)。无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗(I-B)。对于CrCl30 ml/min或GFR 30 ml/min/1.73m的患者，建议小心使用抗凝药物(I-C)。,European Heart Journal (2011) 32, 29993054,ESC指南关于慢性肾脏疾病(CKD)患者的建议(2),CrCl30 ml/min或 GFR 30 ml/min/1.73m时，建议使用UFH，根据aPTT调整剂量 (I-C)。肾衰竭患者可以使用GPIIb/IIIa受体抑制剂。依替巴肽和替罗非班需要调节剂量，应用阿昔单抗时建议进行出血风险的仔细评估 (I-B)。CrCl60 ml/min的CKD患者发生缺血事件的风险很高，因此无论何时应该尽可能进行侵入性评估和血运重建术(IIa-B)。建议采用适当的措施降低造影剂肾病的风险(I-B)。,European Heart Journal (2011) 32, 29993054,Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007,14:312-318,根据eGFR分层：低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益：,来自CURE研究，纳入12562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12253)分层，旨在评估氯吡格雷在肾功能不全患者中的安全性与有效性,氯吡格雷可降低ACS合并CKD的CVD风险,CKD（肌酐清除率0.99,P0.99,P0.99,n=441,n=436,34. JAMA.2008;299(18):2164-2171,小 结,合并CKD患者同时增加ACS患者缺血及出血风险无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线治疗；ACS合并CKD患者使用氯吡格雷不显著增加出血风险，无需调整剂量,ACS合并房颤抗血小板治疗,ACS患者中合并房颤比例高，且预后不佳,10项ACS临床研究分析20：房颤显著增加ACS患者短期(1-7天)、长期(8天-1年)死亡风险1.6-2.3倍,2014年AHA/ACC/HRS房颤指南19 :ACS患者中合并房颤者比例达10%-21%,19. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014.20. Lopes RD, Pieper KS, Horton JR, et al. Heart. 2008;94(7):867-73.,2. ACS合并房颤,抗栓需求与出血风险叠加，促成ACS合并房颤抗栓困境,21. Lip GY, Huber K, Andreotti F, et al. Thromb Haemost. 2010;103(1):13-28. 22. Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Thromb Haemost. 2011;106(4):572-84.,2014年ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识：,23. Lip GY, et al. Eur Heart J. 2014; 35(45): 3155-79,ACS合并非瓣膜病房颤并接受冠状动脉支架患者的抗栓治疗：,对于出血风险低/中（HAS-BLED评分0-2分），卒中风险中（CHA2DS2-VASC评分=1，男性）或高（ CHA2DS2-VASC评分2）的患者，推荐（a/C）：6个月：三联抗栓（OAC+氯吡格雷+阿司匹林）治疗至12个月：OAC+氯吡格雷或阿司匹林终生：OAC,对于出血风险高（HAS-BLED评分3分），卒中风险中（CHA2DS2-VASC评分=1，男性）或高（ CHA2DS2-VASC评分2）的患者，推荐（a/C）：4周：三联抗栓（OAC+氯吡格雷+阿司匹林），也可选OAC+氯吡格雷治疗至12个月：OAC+氯吡格雷或阿司匹林终生：OAC,注：OAC口服抗凝药,ACTIVE-A研究：不适宜使用华法林的AF患者应用ASA+氯吡格雷可显著降低MACE风险11%,一级疗效终点：卒中，心梗，非中枢神经系统栓塞或血管性死亡,26. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, et al. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-78.,安全性终点：氯吡格雷组与安慰剂组的大出血发生率分别为2.0%/年、1.3%/年，其中致命性出血两组间无统计学差异。,ACTIVE-A研究纳入ACTIVE研究中7554例伴卒中高风险且不适合维生素K拮抗剂治疗的房颤患者，旨在评估此类患者中在阿司匹林基础上联用氯吡格雷的疗效与安全性,（N=3772）,（N=3782）,ACTIVE -A研究：氯吡格雷+ASA在卒中预防方面的获益最大，使所有卒中相对风险降低达28%,408 (3.3%/年),296 (2.4%/年),安慰剂 +,No. at Risk,26. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, et al. N Engl J Med. 2009;360(20):2066-78.,小 结,ACS并发房颤患者综合评估出血风险及卒中风险采取抗栓策略对于OAC不耐受的患者可使用氯吡格雷+ASA双联抗栓治疗方案,ACS合并IS患者抗血小板治疗,ACS并发卒中以缺血性卒中为主,法国全国性ACS和CVS流行病学研究：,ACS患者2个月内继发卒中类型分布,10. Bejot Y, et al. Neuroepidemiology. 2011; 37(3-4): 143-52,ACS：急性冠脉综合征CVS：脑血管病综合征,ACS、卒中/TIA在早期均有高复发/死亡风险，急性期积极抗栓至关重要！,11. Fox KA, Dabbous OH, Goldberg RJ, et al. BMJ. 2006;333(7578):1091-6.12. BMJ 2004;7;328(7435):326,GRACE研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选ACS 患者的前瞻性观察研究。研究于1999 年4 月启动，迄今共入选ACS 患者102341 例。,一项英国的研究，在2002年4月到2003年4月期间，总计87例轻型卒中和87例TIA患者入组，旨在评估轻型卒中/TIA患者早期卒中复发风险。,卒中复发风险%,GRACE研究表明10万ACS前瞻性研究：在发病6个月中，高达60%的ACS患者死亡发生于住院期间，1个月内死亡风险上升最快小卒、TIA90天复发风险分别达17.3%和18.5%,同时，并发卒中的ACS患者出血风险增加,出血发生率（%）,来自ACC推出的全国心血管数据注册（NCDR），纳入2004.1-2007.3行PCI治疗患者706782例，评估围手术期卒中发生风险,13. Am J Cardiol. 2009, 104:349-53,伴发卒中与无卒中的PCI患者的出血事件分析,颅内出血风险尤其值得关注,前瞻性研究，连续性纳入1125例IS住院患者，发病5天后进行CT检查，评估早期出血性转化发生率。近9%的IS患者在急性期发生出血性转化其中脑实质血肿与3个月致残或死亡显著相关（OR=15.3）,14. Paciaroni M, et al. Stroke. 2008. 39(8): 2249-56,出血性梗死5.5%,脑实质血肿3.2%,出血转化8.7%,ACS发生卒中后抗血小板治疗的两难抉择,相比单抗，双抗对长期缺血风险的降低更为显著，尤其是ACS患者是否维持或在出血风险下降后尽早恢复双抗？如何评判,相比双抗，单抗出血风险更低选用何种抗血小板药物？IS急性期后，对于既往有心梗史的患者，氯吡格雷比阿司匹林降低更多再发缺血风险,考虑缺血风险,考虑出血风险,非心源性IS患者抗血小板治疗以单药治疗为主（非介入治疗患者）,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010,2011 美国 AHA/ASA缺血性卒中患者二级预防指南,抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50325mg/